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更新2021.01.27

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文献調査（発酵乳、腸内細菌の科学：研究の最前線）

食事介入は腸内細菌叢と脂質代謝を変化させ、

肝細胞がんにおける抗腫瘍免疫と予後を向上させる：ランダム化比較試験

Xiaoqian Shen et al.,

BMC Cancer. 2026 Jan 6;26:42.

要約

背景

　腸内細菌叢は、がんの発症機序および治療反応における重要な調節因子としてますます認識されつつある。本研究では、肝細胞がん（HCC）患者における標的型食事介入が、臨床転帰、腸内細菌叢、脂質代謝、および全身免疫に及ぼす効果を検討することを目的とした。

方法

　本単施設前向き無作為化比較試験では、原発性肝細胞がん患者100名を登録し、プロバイオティクス、プレバイオティクス、および特定の食事指導を含む構造化された食事介入を受ける実験群（n=50）と、通常の食事療法を受ける対照群（n=50）に1：1の比率で無作為に割り付けた。主要評価項目は、無増悪生存期間（PFS）および全生存期間（OS）とした。副次評価項目は、腸内細菌叢組成の変化（16S rRNAシーケンス）、血清脂質プロファイル、免疫細胞サブセット（フローサイトメトリー）、および生活の質（WHOQOL-100）とした。

結果

　追跡期間中央値12か月後、実験群は無増悪生存期間（PFS）中央値（9.4か月 vs. 7.3か月、ハザード比[HR] = 0.52、95%信頼区間：0.34～0.79、P < 0.01）および全生存期間中央値（27.7か月 vs. 22.6か月、HR = 0.61、95%信頼区間：0.42～0.88、P = 0.008）が有意に延長した。介入により、微生物のα多様性が有意に増加し、ビフィズス菌や乳酸菌などの有益な属が増殖した。これに伴い、脂質代謝の改善（血清コレステロールおよびトリグリセリドの減少）と、CD8+T細胞の増加および制御性T細胞（Treg）の減少を含む抗腫瘍免疫プロファイルへの変化が認められた。生活の質スコアも実験群で有意に高かった（P < 0.001）。

結論

　標的を絞った食事療法は、肝細胞がん患者の腸内細菌叢、脂質代謝、および全身免疫を効果的に調節し、生存率と生活の質の著しい改善につながる。これらの知見は、腸内細菌叢を標的とした食事療法が、肝細胞がん治療における有望な補助療法戦略であることを裏付けている。

治験登録

　本研究はClinicalTrials.govに登録されています（識別番号：NCT07143955、登録日：2025年8月19日）

目次(クリックして記事にアクセスできます）

　2.3.介入

　　2.4.1.サンプル採取および検査室分析

　　　2.4.1.1.腸内細菌叢分析

　　　2.4.1.2.糞便中の短鎖脂肪酸分析

　　　2.4.1.3生化学的および免疫学的検査

　　2.5.統計解析

3.結果

　3.1.患者の割り付けとベースライン特性

　3.2.介入により腸内細菌叢の構成と多様性が変化する

　3.3.介入により全身の脂質代謝が改善された

　3.4.介入により糞便中の短鎖脂肪酸産生が増加する

　3.5.介入により全身性抗腫瘍免疫応答が強化される

本文

1.背景

　肝細胞がんは原発性肝がんの75～85%を占め、高い罹患率、潜行性の発症、そして不良な予後を特徴とする、世界的な主要な健康課題であり続けている[1]。世界的に見ると、肝細胞がんは6番目に多いがんであり、がん関連死亡原因の第3位である[2]。肝細胞がんの発症機序は複雑で多段階のプロセスであり、慢性肝疾患や肝硬変を背景としてほぼ例外なく進行し、ウイルス性肝炎（HBV、HCV）、アルコール乱用、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）などの要因によって引き起こされる[3, 4]。

　新たな証拠は、「腸－肝軸」の重要な役割を強調している。これは、腸内細菌叢とその代謝物が肝臓の恒常性や病態に深く影響を与える双方向のコミュニケーションネットワークである[5]。腸内微生物群集の不均衡であるディスバイオシスは、非アルコール性脂肪性肝疾患の進行や肝細胞がんの発症を含む肝疾患の主要な要因としてますます認識されている[6]。門脈を介して、リポ多糖などの微生物産物が肝臓に移行し、Toll様受容体4（TLR4）などのパターン認識受容体を活性化する。これにより、持続的な低レベルの炎症が引き起こされ、肝星細胞の活性化が促進され、線維化が促進され、発がん性微小環境が作られる[7, 8]。肝硬変や肝細胞がんの患者は、微生物の多様性が低下し、病原性細菌が増加することが多く、炎症や免疫調節異常が悪化する[9, 10]。

　腸内細菌叢、宿主代謝、抗腫瘍免疫の相互作用は特に重要である。短鎖脂肪酸や二次胆汁酸などの微生物代謝産物は全身的な影響を及ぼす可能性がある。短鎖脂肪酸は一般的に抗炎症作用を持つが、胆汁酸プロファイルの変化、特にデオキシコール酸（DCA）の上昇は肝細胞がんの進行と関連付けられている[11, 12]。さらに、腸内細菌叢の影響を受ける調節異常な腸内脂質代謝は、全身の脂質プロファイルと免疫機能に影響を与える可能性がある[13]。肝細胞がんの腫瘍免疫微小環境は典型的には免疫抑制的であり、疲弊した細胞傷害性T細胞の表現型と制御性T細胞（Treg）の蓄積によって特徴づけられる[14, 15]。腫瘍内Treg/CD8 + T細胞比は肝細胞がんの強力な独立予後因子である[15]。

　これらの関連性を踏まえ、腸内細菌叢の調節が新たな治療戦略として浮上してきた。前臨床研究では、プロバイオティクス介入が腸内微生物叢の様相を再構築し、腫瘍負荷を抑制できることが示されている[16, 17]。しかし、このような介入が肝細胞がん患者の臨床転帰に及ぼす影響を示すランダム化比較試験（RCT）からの確固たる臨床的証拠は依然として乏しい。本研究は、標的を絞った食事介入が全身免疫プロファイルを再調整し、それによって肝細胞がん患者の生存率と生活の質を改善できるかどうかを調査することにより、このギャップを埋めることを目的として設計された。

2.方法

2.1.研究デザインと参加者

　本研究は、河北医科大学第一附属病院において実施された単施設前向き無作為化比較試験である。2022年5月から2023年9月にかけて、病理学的に原発性肝細胞がんと確定診断された患者100名を登録した。研究プロトコルは、河北医科大学第一附属病院の倫理審査委員会によって承認された。すべての参加者は、登録前に書面によるインフォームドコンセントを提供した。

　組み入れ基準は以下のとおりです。(1) 年齢が18歳から80歳であること。(2) 病理学的に確認された原発性肝細胞がんであること。(3) 東部臨床腫瘍グループ（ECOG）パフォーマンスステータスが0～2であること。(4) 臓器機能が十分であること。(5) 余命が少なくとも3ヶ月であること。(6) インフォームドコンセントを提供する意思があること。

　除外基準は以下のとおりです。(1) 肝細胞がん以外の併存悪性腫瘍、(2) 重度で制御不能な併存疾患、(3) 重度の腸疾患の既往歴、(4) 登録前4週間以内の抗生物質、プロバイオティクス、またはその他の腸内細菌叢変化剤の使用、(5) 認知障害、(6) 同意の拒否。

2.2.無作為化と盲検化

　適格患者は、コンピューターで生成されたブロック無作為化シーケンス（ブロックサイズ4）を用いて、実験群または対照群に1対1の比率で無作為に割り付けられた。割り付けの秘匿性は、連番の不透明な密封封筒を用いて維持された。介入の性質上、参加者および研究者は盲検化されなかった。ただし、結果評価者、検査技師、およびデータ解析者は、グループ割り付けについて盲検化された。

2.3.介入

2.3.1.対照群（n=50）

　患者は、肝細胞がん患者に対する施設ガイドラインに従って、通常の食事療法とカウンセリングを受けた。

2.3.2.実験群（n=50）

　患者は通常のケアに加え、体系的な食事介入を受けた。介入は3つの要素から構成される。（1）食事療法：欧州臨床栄養代謝学会（ESPEN）のがん患者向けガイドライン[18]に準拠した個別化された食事プランを作成し、高繊維食品（1日30g以上）、赤身タンパク質の摂取、赤身肉・加工肉および精製糖の摂取量削減を重点的に指導した。（2）プロバイオティクス補給：ビフィドバクテリウム・ロンガム、ラクトバチルス・アシドフィルス、ラクトバチルス・ラムノサスを含む、凍結乾燥腸溶性カプセル（総菌数1×10¹⁰ CFU/日以上）として、複数の菌種からなるプロバイオティクスサプリメントを毎日投与した。患者には、自宅で朝食時に1カプセルを服用するよう指示した。製品の生存性は、冷蔵保管および輸送によって確保した。（３）プレバイオティクスと脂肪酸の摂取：患者には、プレバイオティクス混合物（イヌリンとフラクトオリゴ糖）の粉末10gを水に溶かして毎日摂取するよう指示した。また、不飽和脂肪酸を豊富に含む食品（オリーブオイル、ナッツ類など）を食事に取り入れるよう指導した。遵守状況は、2週間ごとの食事記録と錠剤／粉末の個数カウントで確認した。

2.4.結果と評価

　主要評価項目は、無増悪生存期間（PFS）および全生存期間（OS）でした。副次評価項目には、腸内細菌叢の変化、血清脂質マーカー、免疫プロファイル、WHOQOL-100質問票[19]で評価した健康関連生活の質（QOL）、および安全性が含まれました。評価はベースライン時および事前に定められた間隔で実施され、主要解析は12か月時点（試験終了時）に行われました。追跡期間の中央値は12か月（範囲：6～18か月）でした。

2.4.1サンプル採取および検査室分析

2.4.1.1.腸内細菌叢分析

　糞便サンプルはベースライン時と12ヶ月後に採取した。細菌DNAを抽出し、16S rRNA遺伝子のV4領域をIllumina NovaSeqプラットフォームでシーケンス解析した。バイオインフォマティクス解析はQIIME2を用いて行った。

2.4.1.2.糞便中の短鎖脂肪酸分析

　酢酸、プロピオン酸、酪酸の糞便中濃度は、既報[20]に記載されているように、ガスクロマトグラフィー質量分析法（GC-MS）を用いて、12か月時点でサンプルの一部（各群n=30）について測定した。

2.4.1.3.生化学的および免疫学的検査

　ベースライン時および12か月後に空腹時採血を行った。血清コレステロール、リン脂質、トリグリセリドは、標準的な酵素アッセイを用いて定量した。リパーゼおよび脂肪酸合成酵素（FAS）活性は、酵素法を用いて測定した。血清総胆汁酸は、HPLCを用いて分析した。末梢血単核細胞（PBMC）を分離し、フローサイトメトリーを用いてT細胞サブセット（CD8+、CD4+CD25+FoxP3+Treg）およびNK細胞を定量した。血清免疫グロブリン（IgA、IgG、IgM）は、ELISA法を用いて測定した。

2.5.統計解析

　サンプルサイズは、主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）に基づいて算出しました。すべての解析は、ITT（intention-to-treat）集団を対象に行いました。連続変数は、独立t検定またはマン・ホイットニーU検定を用いて比較しました。カテゴリカル変数は、カイ二乗検定またはフィッシャーの正確確率検定を用いて比較しました。生存曲線は、カプラン・マイヤー法を用いて作成し、ログランク検定を用いて比較しました。ハザード比（HR）および95%信頼区間（CI）は、Cox比例ハザードモデルを用いて算出しました。ベースラインのBCLC病期および併用がん治療を含む潜在的な交絡因子を調整するために、多変量Coxモデルを用いました。両側P値が0.05未満の場合を統計的に有意としました。すべての解析は、R（バージョン4.2.1）およびSPSS（バージョン27.0）を用いて行いました。

3.結果

3.1.患者の割り付けとベースライン特性

　患者の募集はCONSORT 2010ガイドライン[21]に従って行われた。2022年5月から2023年9月にかけて、132名の患者が適格性評価を受け、100名が無作為に割り付けられた（図1）。ベースラインの人口統計学的特性および臨床的特性は、両群間でバランスが取れていた（表1および補足表S1）。経動脈化学塞栓療法（TACE）、ソラフェニブ、レンバチニブなど、研究期間中に併用されたがん治療も、両群間で同様に分布していた（補足表S2）。

図1. CONSORT 2010フロー図。この図は、治験における参加者の流れを示しています

表1. 患者のベースライン人口統計学的特性および臨床的特徴

データは平均値±標準偏差またはn（%）で示されています。p値は、連続変数については独立t検定、カテゴリ変数についてはピアソンχ2検定を用いて算出しました。BMI：体格指数、TNM：腫瘍、リンパ節、転移

3.2.介入により腸内細菌叢の構成と多様性が変化する

　12か月後、実験群は対照群と比較して、シャノン指数（P < 0.001）およびシンプソン指数（P < 0.001）の両方で測定された腸内細菌叢のα多様性が有意に増加した（図2A、表2）。分類学的解析では、実験群においてビフィズス菌（P < 0.001）と乳酸菌（P < 0.001）が有意に増加し、大腸菌（P < 0.001）が減少したことが明らかになった（図2B、表2）。

図2. 食事介入は腸内細菌叢プロファイルを変化させる。

A 実験群と対照群における12か月時点での主要細菌属のα多様性指数とB存在量。データは平均値±標準偏差を示す。***P<0.001

表2．介入後の腸内細菌叢の多様性と存在量

データは平均値±標準偏差で示されています。p値は独立t検定を用いて算出しました。

3.3.介入により全身の脂質代謝が改善された

　12か月後、実験群では血清コレステロール、リン脂質、トリグリセリド値が有意に低下した（いずれもP＜0.001）。一方、リパーゼ活性、FAS活性、総胆汁酸などの脂質異化マーカーは、介入群で有意に上昇した（いずれもP＜0.001）（図3、表3）。

図3. 介入により全身脂質代謝が改善される。

両群における12か月時点での（A）脂質および（B）代謝酵素／酸の血清レベル。データは平均値±標準偏差で示す。***P<0.001

表3．介入後の血清脂質代謝マーカー

データは平均値±標準偏差で示されています。p値は独立t検定を用いて算出しました。FAS：脂肪酸合成酵素

3.4.介入により糞便中の短鎖脂肪酸産生が増加する

　変化した腸内細菌叢の機能的代謝産物を評価するため、12か月後の糞便中短鎖脂肪酸濃度を測定した。実験群は対照群と比較して、酢酸（18.7 ± 3.1 vs. 12.4 ± 2.5 µmol/g、P < 0.001）、プロピオン酸（7.9 ± 1.8 vs. 5.1 ± 1.5 µmol/g、P < 0.001）、酪酸（8.5 ± 2.0 vs. 4.8 ± 1.6 µmol/g、P < 0.001）の濃度が有意に高かった（図4）。

図4. 糞便中の短鎖脂肪酸（SCFA）濃度。

両群の12か月時点の糞便サンプルにおける酢酸、プロピオン酸、酪酸の濃度。データは平均値±標準偏差で示す。***P<0.001

3.5介入により全身性抗腫瘍免疫応答が強化される

　食事介入は強力な全身性免疫応答を誘導した。12か月後、実験群では血清IgA、IgG、IgMのレベルが有意に高かった（図5A、表4）。フローサイトメトリー解析では、実験群において細胞傷害性CD8+T細胞の絶対数が有意に増加し、免疫抑制性Treg細胞数が有意に減少したことが明らかになった。NK細胞数も増加していた（図5B、表4）。

図5. 介入は全身性免疫応答を調節する。

A 両群における12か月時点での血清免疫グロブリン濃度、B 末梢免疫細胞数。データは平均値±標準偏差を示す。**P<0.01、***P<0.001

表4．介入後の全身免疫プロファイル

データは平均値±標準偏差で示されています。p値は独立t検定を用いて算出しました。Treg：制御性T細胞（CD4+CD25+FoxP3+）；NK：ナチュラルキラー細胞

3.6介入により臨床転帰が改善

　主要評価項目である生存期間は、実験群で有意に改善した。カプラン・マイヤー解析では、無増悪生存期間（PFS）中央値（9.4ヶ月 vs. 7.3ヶ月、ハザード比=0.52、95%信頼区間：0.34～0.79、ログランク検定P<0.01）（図6A、表5）および全生存期間（OS）中央値（27.7ヶ月 vs. 22.6ヶ月、ハザード比=0.61、95%信頼区間：0.42～0.88、ログランク検定P=0.008）（図6B、表5）が有意に延長した。重要なことに、同時進行の腫瘍治療とベースラインのBCLCステージを調整した多変量Cox比例ハザードモデルでは、食事介入は無増悪生存期間（調整済みHR=0.55、95%CI：0.36～0.85、P=0.007）および全生存期間（調整済みHR=0.63、95%CI：0.43～0.94、P=0.023）の改善の独立した予測因子として残りました。探索的サブグループ解析では、食事介入による無増悪生存期間への有益な効果は男性患者（HR = 0.54、95% CI: 0.32–0.91）と女性患者（HR = 0.49、95% CI: 0.21–1.15）の両方で観察され、治療効果と性別の間に有意な相互作用は認められなかった（相互作用のP値 = 0.82）（補足図S1）。

図6. 臨床転帰に関するカプラン・マイヤー曲線。

A：両群における無増悪生存期間（PFS）、B：両群における全生存期間（OS）。

表5．生存結果

PFS：無増悪生存期間、OS：全生存期間、HR：ハザード比、CI：信頼区間。HRとP値は、それぞれCox比例ハザードモデルとログランク検定から得られた。

3.7.介入により生活の質が向上する

　12か月後、実験群の患者は対照群と比較して、WHOQOL-100質問票の6つの領域すべてにおいて生活の質のスコアが有意に高かった（すべてP＜0.001）（図7、表6）。

図7. 生活の質の改善。両群における12か月時点でのWHOQOL-100ドメインの平均スコア。データは平均値±標準偏差で示す。***P<0.001

表6．介入後の生活の質スコア（WHOQOL-100）

データは平均値±標準偏差で示されています。p値は独立t検定を用いて算出しました。QOL：生活の質

3.8.安全性と忍容性

　食事療法は良好な忍容性を示しました。重篤な有害事象は報告されませんでした。軽度の消化器症状は両群ともに少数の患者で報告されました（8% vs. 4%、P = 0.677）。定期的な臨床検査による安全性モニタリングでは、試験期間を通して両群間で肝機能検査値に有意差は認められず、介入が肝毒性と関連していないことが示されました（補足表S3）。

4.考察

　この無作為化比較試験は、標的を絞った食事介入が、腸内細菌叢を大きく変化させ、全身の脂質代謝を最適化し、抗腫瘍免疫環境を促進し、最終的に肝細胞がん患者の生存率と生活の質を向上させることを示している。

　介入によって微生物のα多様性が増加したという我々の発見は、多様性が高いほどがんの転帰が改善されるという文献と一致している[22]。ビフィドバクテリウム属とラクトバチルス属の増加は重要な結果であり、これらの属は免疫機能を調節する短鎖脂肪酸を産生することが知られている[23, 24]。初期のメカニズム的洞察を提供するために、糞便中の短鎖脂肪酸レベルを測定したところ、介入群で酪酸、プロピオン酸、酢酸が有意に増加していることがわかりました（図7）。これは、観察された微生物の変化が機能的な代謝的影響を及ぼしたという仮説を裏付けています。

　免疫学的変化、特にCD8 +/Treg比の増加は、免疫抑制状態から細胞傷害性免疫状態への移行を示唆しており、これは肝細胞がんの予後改善の強力な予測因子である[14]。我々のバンドルアプローチの根拠は、相乗効果を仮説として、有益な微生物（プロバイオティクス）の提供、それらを養う（プレバイオティクス）、抗炎症代謝環境を促進する（高繊維、不飽和脂肪酸）という複数の相補的なメカニズムを介して腸－肝軸を同時に標的とすることであった。最近の研究では、腸内および口腔内微生物叢が婦人科癌に影響を与える可能性があり、腸内細菌叢異常が肝細胞がんの腫瘍内微生物叢プロファイルと関連しているという、このような複雑な相互作用がますます強調されており、微生物の影響の全身的な性質が強調されている[25、26]。

　無増悪生存期間と全生存期間の大幅な改善は、我々のアプローチの強力な臨床的妥当性を証明するものである。重要なことに、この生存上の利点は、併用するがん治療を調整した後も持続しており、介入自体が利点をもたらしたという証拠を強化している。我々の研究におけるハザード比は、新規がん治療[27]および腸内細菌叢調節介入[28]の試験で見られる利点の大きさと一致する。

5.限界

　本研究にはいくつかの限界があります。第一に、単一施設での試験であり、サンプルサイズが限られている点です。第二に、本研究の重要な点は、食事療法、プロバイオティクス、プレバイオティクス、不飽和脂肪酸を組み合わせた包括的な介入デザインを採用していることです。この包括的なアプローチは実践的な臨床戦略を反映していますが、観察された効果を単一の成分に帰属させる能力が本質的に制限されます。第三に、メカニズムの調査は探索的であり、16S rRNA遺伝子配列解析、末梢免疫プロファイリング、糞便中短鎖脂肪酸に限定されています。このアプローチでは、腫瘍微小環境における機能的な代謝経路や免疫相互作用を完全に解明することはできません。デオキシコール酸などの特定の胆汁酸種のプロファイリングは実施しておらず、より深いメカニズム的洞察は得られませんでした。第四に、追跡期間が長期全生存期間のメリットを十分に捉えていない可能性があります。第五に、非盲検デザインは、特に生活の質などの主観的なアウトカムにおいて、バイアスが生じる可能性をもたらします。第六に、本研究は性別などのサブグループ解析において統計的に有意な差を検出するのに十分な検出力を持っておらず、これらの結果は探索的なものとみなされるべきである。最後に、食事遵守状況は患者の自己申告に依存しており、これはバイアスの影響を受ける可能性がある。今後の研究では、遵守状況の客観的なバイオマーカーを取り入れることが考えられる。

6.結論

　結論として、この無作為化比較試験は、腸内細菌叢を標的とした体系的な食事介入が、肝細胞がんに対する強力な補助療法となり得るという説得力のある証拠を提供する。このアプローチは、微生物多様性の向上、代謝の最適化、免疫抑制の解除によって、臨床生存率と生活の質を著しく改善する。これらの知見は、腸内細菌叢を標的とした戦略を肝細胞がんの標準治療に組み込むことを支持するものである。

参考文献（本文中の文献No.は原論文の文献No.と一致していますので、下記の論文名をクリックして、原論文に記載されている文献を参考にしてください）

　この文献は、BMC Cancer. 2026 Jan 6;26:42.に掲載されたDietary intervention reshapes gut microbiota and lipid metabolism to enhance anti-tumor immunity and prognosis in hepatocellular carcinoma: a randomized controlled trial.を日本語に訳したものです。タイトルをクリックして原文を読むことが出来ます。

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