ケフィアライフをお勧めする中垣技術士事務所

腸内細菌叢とCovid-19－考えられる関連性と影響

Debojyoti Dhara, Abhishek Mohantyb

Virus Research 285 (2020) 198018

　Covid-19は、SARS-CoV-2によって引き起こされた今日の世界が直面している主要なパンデミックであり、感染症の理解に影響を及ぼします。 SARS-Cov-2は主に肺胞上皮細胞に存在するアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）受容体の結合を介して肺感染症を引き起こしますが、最近、SARS-CoV-2 RNAが感染患者の糞便で発見されたことが報告されました。 興味深いことに、腸上皮細胞、特に小腸の腸細胞もACE2受容体を発現しています。 肺疾患への影響における腸内細菌叢の役割は明確に表現されています。 呼吸器ウイルス感染が腸内細菌叢の混乱を引き起こすことも知られています。 食事、環境要因、遺伝学は、免疫に影響を与える可能性のある腸内細菌叢の形成に重要な役割を果たします。 腸内細菌叢の多様性は老年期に減少し、Covid-19は主に高齢患者で致命的であり、これも腸内細菌叢がこの病気で果たす可能性のある役割を示しています。 免疫力を向上させることが知られている個別の栄養とサプリメントによって腸内細菌叢のプロファイルを改善することは、この病気の影響を高齢者や免疫力が低下した患者に最小限に抑えることができる予防方法の1つです。 プレバイオティクス/プロバイオティクスを含むパーソナライズされた機能性食品と現在の治療法の併用の効果を確認するために、さらに多くの試験が開始される可能性があります。

1 はじめに

   コロナウイルス病2019またはCovid-19は、人類を脅かす新しい公衆衛生危機です。 2019年後半に中国の湖北省で発生しましたが、世界の多くの国に広がっています（Wang et al。、2020）。 このパンデミック病は、現在SARS-Cov-2と名付けられた新しいベータコロナウイルスによって引き起こされます（Lake、2020）。 Covid-19は、高感染率、軽度から中等度の臨床症状、高齢者に見られるより深刻な異常など、非常に重要な臨床的特徴を持っています（Yuen et al.,2020）。 コロナウイルスは、エンベロープ表面にスパイク状の突起があり、クラウンのような外観を与えるポジティブセンスRNAウイルスであるため、コロナウイルスと呼ばれます（Singhal、2020）。 系統発生的多様性研究により、SARS-Cov-2は同じファミリーSARS-Covの別のウイルスと79％のヌクレオチド配列同一性を共有し、2002年から2003年に大流行を引き起こし、26か国で8000例が発生したことが明らかになりました（De Wit et al., 2016）。 さらに、SARS-Cov-2は、SARS-Covを使用したエンベロープタンパク質とヌクレオカプシドタンパク質について、それぞれ96％と89.6％の配列同一性を示します（Zhou et al.,2020b）。 2012年の中東呼吸器症候群またはMERS疾患も、MERS-CoVと呼ばれる別のコロナウイルスによって引き起こされました。 これらのウイルスはすべて、細胞侵入にACE-2受容体を利用しています（Zhou et al.,2020a）。

2 腸内細菌叢と腸－肺軸

　腸内細菌叢の変調は、腸内および腸外のさまざまな疾患（例：自己免疫疾患、悪性疾患、アレルギー、代謝症候群または神経学的疾患または精神疾患）に関連しています[1]。近年、腸内微生物叢に変調をもたらすさまざまな要因が特定されています。腸内細菌叢の質と量に非常に重要な影響を与える食事に加えて[6]、これには運動、地理的局在、薬物の使用、併存疾患、そして老化も含まれます[9]。加齢とともに、いわゆる悪玉菌・善玉菌の割合の変化があります。したがって、腸内毒素症指数の増加は、認知障害、免疫不全、および代謝性疾患を引き起こします[10]。 腸内細菌叢は、さまざまな臓器の生理学的機能に影響を与えるさまざまな代謝物の重要な供給源でもあります。これらには、短鎖脂肪酸、ビタミン、胆汁酸、フェノール、またはメチルアミンが含まれます[11]。

2.1 腸内細菌叢–免疫における役割

　宿主と微生物叢との相互作用は複雑で、数が多く、双方向です。 腸内細菌叢は、自然免疫および獲得免疫システムの発達と機能を大幅に調節すると考えられています（Negi and Das.,2019）。 腸の共生生物は抗菌ペプチドを分泌し、栄養素と生息地をめぐって競争し、それによって恒常性の状態を助けます（Moens and Veldhoen.,2012）。 腸内細菌叢と免疫恒常性は前後関係にあるようであり、感染症の分野でも大きな関心と集中的な研究調査が行われています。 また、腸内細菌叢由来のシグナルは、免疫細胞を炎症誘発性および抗炎症性応答に合わせて調整し、それによってさまざまな疾患に対する感受性に影響を与えることが知られています（Negi and Pahari.,2019）。 腸免疫の恒常性は、ヘルパーT17細胞（Th17）などの炎症誘発性応答と最終的には共生微生物によって制御される制御性T細胞（Treg）の調節バランスを微調整することによって調整されます（Round and Mazmanian.,2010）。 コロナウイルスのような病原性感染症への反応を回避する上で、健康な腸内細菌叢は、最終的に肺や重要な臓器系に有害となる一連の過剰な免疫反応を防ぐために、最適な免疫系を維持する上で本質的に極めて重要です。 このような状況では、バランスの取れた免疫応答が不可欠になり、過剰反応性または過小反応性は、Covid-19のようなウイルス性疾患における肺炎や急性呼吸窮迫症候群（ARDS）などの臨床的合併症を悪化させる結果となる可能性があります（図1）。

3.栄養と腸内細菌叢–貯水池の強化

 　食事は腸内細菌叢の構成を形作る上で重要な役割を果たし、それによって宿主の健康状態に影響を与えます。 さまざまな食事形態が腸内細菌叢の特定の組成パターンに影響を与えることがわかっています。たとえば、動物性脂肪およびタンパク質ベースの食事と野菜ベースの食事の微生物叢の異なる組成が報告されています（De Filippis et al.,2016 ）。 高脂肪食または高糖食を与えられた動物の腸内細菌叢は、概日リズムの乱れを起こしやすいことに注目するのは興味深いことです（Voigt et al.,2014）。 逆に、全身ストレス、組織損傷、持続性炎症も腸内細菌叢に急性変化を引き起こす可能性があり、それによって食事とともに環境要因が腸内細菌叢の組成を調節できることが証明されています（Earley et al.,2015）。 心強いことに、食品のさまざまな成分が腸内細菌叢に異なる影響を与えることが示されています。 たとえば、ホエイとエンドウ豆のタンパク質抽出物を摂取すると、腸内細菌のビフィズス菌と乳酸菌が増加しますが、ホエイは病原菌のバクテロイデス・フラジリスとウェルシュ菌を減少させることがさらに示されています（Dominika et al.,2011）。 同様に、低脂肪食の摂取がビフィズス菌の糞便量の増加につながることが注目されました。 一方、高飽和脂肪食は、フィーカリバクテリウム・プラウスニッツィイの相対的な割合を増加させました（Singh et al.,2017）。 消化性炭水化物とは対照的に、繊維や難消化性デンプンなどの非消化性炭水化物は、腸内の常在微生物による発酵を受けることが知られています（De Filippis et al.,2016）。 食物繊維は、微生物にアクセス可能な炭水化物の優れた供給源であり、宿主にエネルギーを提供し、腸の健康を改善します。 プレバイオティクスは、ヒト腸内細菌叢の改変との関連で研究されてきました。 イヌリン、ポリデキストロース、トウモロコシ繊維などのプレバイオティクス化合物は、人間、特に高齢者の免疫力、腸の多様性、消化などを改善することが示されています（Kleessen et al.,1997; Bouhnik et al.,2007）。 微生物叢の組成への影響に加えて、プレバイオティクスは免疫および代謝マーカーの顕著な変化も引き起こします。 たとえば、全粒穀物に存在する非消化性炭水化物の消費が、炎症性サイトカインIL-6とインスリン抵抗性の低下につながることが観察されました（Keim and Martin.2014）。 同様に、抗炎症性サイトカインであるIL-10の血漿レベルの上昇は、ブチリル化された高アミローストウモロコシデンプンの摂取で観察されました（West et al.,2013）。 プレバイオティクスの有益な効果は、主に短鎖脂肪酸（SCFA）の産生の増加と胃腸関連リンパ組織（GALT）の強化によって媒介されると考えられていることに注意してください（Schley and Field.2002）。 示唆に富む結果は、食物繊維が豊富な食事は腸内細菌叢を変化させるだけでなく、肺細菌叢にも影響を与える可能性があることを示しており、肺免疫に対する栄養の影響を示しています（Trompette et al.,2014）。 プレバイオティクスと同様に、一般に「適切な量で投与されると宿主に健康上の利益をもたらす生きた微生物」として定義されるプロバイオティクスの役割は、宿主の健康に大きな影響を与えることが示されています。 腸内では、プロバイオティクスは主にラクトバチルス属とビフィズス菌属を指し、 L johnsonii、L fermentum、L reuteri、L paracasei、L rhamnosus、L acidophilus、L plantarum、B longum、B breve、B bifidum、B animalis subsp Lactisなど（Bingula et al.,2017）など多くの異なる菌株が含まれています。 培養乳製品やヨーグルトなどの発酵食品は、プロバイオティクスが豊富です。 プロバイオティクスを含むヨーグルトは、腸内病原菌である大腸菌とヘリコバクターピロリの数を大幅に減らすことがわかっています（Yang and Sheu.2012）。 興味深いことに、乳酸菌とビフィズス菌は旅行者下痢の予防に成功裏に使用されています（McFarland.2007）。 プロバイオティクスは、炎症状態を改善するだけでなく、トール様受容体(TLR)と対応するシグナル伝達経路を使用して自然免疫を調節するという良い結果を示しています（West et al.,2017）。 マウスモデルベースの研究では、アレルギー反応をダウンレギュレートする制御性Ｔ細胞（Treg細胞）は、Lactobacillus rhamnosus, Bifidobacterium lactis, Bifidobacterium breveなどのプロバイオティクス細菌の投与によって誘導されることが示されています（Feleszko et al.,2007）。 全体として、食事を介した腸内細菌叢の調節、そしてある程度は肺細菌叢叢でさえ免疫に影響を与える可能性があることは明らかです。 したがって、特に個別化された食事療法は予防を改善する可能性があり、回復を加速し、臨床転帰を改善するためにCovid-19に感染した患者に慎重に投与することができます。

4. 結論と将来の展望

   Covid-19は世界を危機に瀕させました。 この病気を早く理解すればするほど、次回の準備が整います。 腸内細菌叢の研究は、慢性および感染症の分野で私たちの知識を推進してきました。 一部の患者の糞便中のSARS Cov2 RNAの存在と、少数の下痢は、肺と腸の間の微妙な関連を示唆しています。 糞口感染は報告されていませんが、無症候性の子供や大人の多くが便中に感染性ウイルス粒子を放出し、他の人に感染を引き起こす可能性があると考えられます。 腸内細菌叢の多様性と腸内の有益な微生物の存在は、この病気の経過を決定する上で重要な役割を果たす可能性があります。 高齢者、免疫力が低下している患者、および2型糖尿病、心血管障害などの他の基礎疾患のある患者は、Covid-19との闘いにおいてうまくいきません。 「腸内毒素症」と呼ばれる腸内細菌叢の一般的な不均衡が、そのような患者や高齢者に関係していることに注目するのは興味深いことです。 興味深いことに、マウスモデルでは、抗生物質による特定の腸内細菌の除去が、肺のインフルエンザウイルス感染に対する感受性の増加につながることが知られています（Looft and Allen.2012）。 また、いくつかの細菌代謝物と細菌断片が肺の免疫応答を調節する可能性があります（Trompette et al.,2014）。 したがって、腸内毒素症がCovid-19の臨床症状にも影響を及ぼしている可能性は十分にあります。 食物繊維に対する微生物の作用は、血中の短鎖脂肪酸（SCFA）を増加させ、それによって肺のアレルギー性炎症から保護することが知られています（Trompette et al.,2014）。 実際、小麦ふすまやフラクトオリゴ糖（Fos）、ガラクトオリゴ糖（Gos）などのプレバイオティクスは、酪酸レベルを上昇させ、それによって炎症を軽減し、喘息や嚢胞性線維症の状態を改善することが知られています（Anand and Mande.2018）。 同様に、多くのプロバイオティクスが肺の病状を改善または緩和することが示されています。 これらのプロバイオティクスは、免疫系を調節することによって効果を示します。 マウスモデル研究は、ラクトバチルス・ラムノサス、ビフィドバクテリウム・ラクチスやビフィドバクテリウム・ブレーべなどのプロバイオティクス細菌の導入がアレルギー反応をダウンレギュレートできることを示しています（Feleszko et al.,2007）。 同様に、嚢胞性線維症患者にラクトバチルス・カゼイ・シロタまたはラクトバチルス・ラムノサスGGを投与すると、症状が改善します（West et al.,2017）。 腸内細菌叢は順応性があり、食事によって調節されるため、現在の日常的な治療法の補足として、個別の食事戦略を実施することが不可欠です。 これは、個々の患者の腸内細菌叢をプロファイリングし、腸内毒素症を改善し、それによってそのような患者の全体的な免疫応答を改善するために、FOS、GOS、およびさまざまな乳酸菌株などの特殊なプレバイオティクス／プロバイオティクスを含む効果的な食事療法を推奨することによって行うことができます。 これは、SARS Cov2ウイルスに感染している患者、特に高齢者や免疫力が低下している患者の回復を改善し、早める可能性があります（図2）。

　別の行動方針は、この病気に取り組む最前線にいる介護者に、プレバイオティクス、プロバイオティクスを含む特殊なサプリメントを予防的に提供することかもしれません。 したがって、特定の集団グループの腸内細菌叢を目的とした効果的な栄養戦略と特定の機能性食品は、時間の必要性である可能性があります。 腸内細菌叢プロファイルに対するCovid-19の影響を調べるために研究を行うことができ、その逆も可能です。 第二に、細菌だけでなく、Covid-19の腸内で非常にニッチな生態系を形成する真菌やファージなどの他の微生物の役割を分析することは興味深いでしょう。 最後に、肺細菌叢の役割も調査することができます。 そのような研究からの洞察は、感染症を理解するための新しい次元を追加し、将来的に決定的な行動を取るのに役立ちます。

参考文献（本文中の文献No.は原論文の文献No.と一致していますので、下記の論文名をクリックして、原論文に記載されている文献を参考にしてください）

　この文献は、Virus Research 285 (2020) 198018に掲載されたGut microbiota and Covid-19- possible link and implicationsを日本語に訳したものです。タイトルをクリックして原文を読むことが出来ます。