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アルツハイマー病における腸と脳の間のクロストーク：
腸内細菌叢調節戦略の役割

Umair Shabbir et al.,

Nutrients. 2021 Feb; 13(2): 690.

　　腸内細菌叢 (GM) は、多様で動的な微生物集団と、消化管に住む約 100 兆個の共生微生物細胞を表しています。研究によると、腸内細菌叢は宿主の健康に影響を与える可能性があり、食事、薬物摂取、ライフスタイル、地理的な場所など、いくつかの要因が腸内細菌叢の組成を変更する可能性があります。腸内毒素症（dysbiosis：腸内細菌叢の異常）は、微生物叢 - 腸 - 脳軸を介して脳の免疫恒常性に影響を与える可能性があり、認知症やアルツハイマー病 (AD) などの神経変性疾患の病因に重要な役割を果たす可能性があります。腸内毒素症とアルツハイマー病の関係はまだ解明されていませんが、新たな証拠は、アルツハイマー病が腸の透過性と血液-脳関門を乱す可能性のあるリポ多糖類とアミロイドの分泌を促進できることを示唆しています。さらに、酸化ストレス、神経炎症、アミロイドβ形成、インスリン抵抗性、そして最終的には神経細胞死の原因など、アルツハイマー病の特徴を促進する可能性があります。貧弱な食習慣と老化は、腸内毒素症による炎症反応とともに、アルツハイマー病の病因に寄与している可能性があります。したがって、食事、プロバイオティクス、または糞便微生物叢移植による腸内細菌叢調節は、アルツハイマー病の潜在的な治療法となる可能性があります。このレビューでは、アルツハイマー病における腸内毒素症の役割と、アルツハイマー病における腸内細菌叢を調節するための潜在的な治療戦略について説明します。

本文

アミロイドは自己凝集特性を持つユニークなタンパク質であり、その蓄積は細胞機能不全を引き起こす可能性があります [86]。 脳内でのアミロイドβ の開始はとらえどころのないものですが、さまざまな in vitro および in vivo 研究では、腸内細菌叢によって産生されたアミロイドが アミロイドβ 沈着を交配する可能性があると主張されています [87]。 Escherichia coli、Bacillus subtilis、Salmonella Typhimurium、Pseudomonas fluorescens、Staphylococcus aureus などの細菌株は、アミロイドを産生すると考えられています。 これらの菌株は、curli、TasA、CsgA、FapC、フェノール可溶性モジュリンなど、アミロイドβ線維とオリゴマーのミスフォールディングを促進するアミロイドを生成します。 アミロイドタンパク質の産生は、細菌細胞が互いに結合してバイオフィルムを形成し、免疫または物理的要因による破壊に抵抗するのに役立ちます [88]。 細菌のアミロイドは、脳内のアミロイドとは一次構造が異なりますが、三次構造は類似していることが報告されています [89]。 腸内の細菌アミロイドタンパク質への曝露は、免疫系のプライミングを引き起こす可能性があり、その結果、中枢神経系における神経アミロイドの内因性産生に対する免疫応答が増加する [88,90]。 細菌のアミロイドは、分子模倣を通じて、交差播種を誘発するプリオンタンパク質として作用する可能性があり、アミロイド形成タンパク質は、病原性βシート構造を採用するために、異なる一次構造を持つ宿主タンパク質などの別のタンパク質の産生を引き起こす[88. ]。 Osorio ら [91] は、アミロイドは、危険信号を抑制するためにアミロイドβ 沈着に対する防御反応を生成する抗原であると提案しました。 CsgA は アミロイドβ42 と配列の類似性を共有していますが、アルツハイマー病 関連の病原性効果を引き起こし、脳プラーク沈着を促進する点で類似しています [81]。 最近の研究で、Javed et al [92] は、FapCS が あみろいどβ と好都合に結合し、ペプチド アミロイドーシスの播種、認知能力の低下、および in vitro、in silico、およびゼブラフィッシュ アルツハイマー病モデルでの行動病理学における触媒能力を示したと主張しました。 さらに、フェノール可溶性モジュリンはクロスα構造を含み、アルツハイマー病に関連するクロスβフィブリルを形成する[93]。 Sampson ら [86] は、curli を産生する Escherichia coli が、マウスの腸と脳でアミロイド α-シヌクレイン (アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病の進行に関与 [94]) の病理を増強することを示しました。 同様の研究では、アストログリオーシスおよびミクログリオーシスに関連する Toll 様受容体 2 および炎症誘発性メディエーターである IL-6 および TNF の発現の増加が、curli アミロイドに曝露されたラットでも観察されました。 Cattaneo ら [76] は、アミロイドーシス陽性患者は、IL-1β、IL-6、C-X-C モチーフ ケモカイン リガンド、および nod 様受容体タンパク質 3 の血清レベルが高く、抗炎症性サイトカイン IL-10 の血清レベルが低いことを示したと述べています。

　主にグラム陰性菌 (プロテオバクテリアおよびバクテロイデス: 炎症誘発性細菌) によって産生されるリポ多糖類 は、炎症を誘発し、血液-脳関門機能を破壊する可能性がある [95]。 多くの in vivo および in vitro 研究は、リポ多糖 がさまざまな炎症メディエーターの発現を変化させるいくつかの細胞内分子を活性化し、次に神経変性の進行/発症に寄与または開始することを示唆している [96]。 Khan ら [97] は、リポ多糖が Toll 様受容体 4 を活性化し、上皮および腸壁の炎症を引き起こし、その結果、リーキーガットが生じると述べています。 リポ多糖はまた、炎症誘発性サイトカインを分泌する消化管のアストロサイトおよびミクログリア細胞も活性化します。 この血清リポ多糖は、血液-脳関門の破壊を引き起こし、脳に入り、ミクログリア、アストロサイト、およびさまざまなアミロイド生成および炎症経路を再活性化する可能性があります. 炎症性サイトカインと核因子カッパ B (NF-κB) の増加は、アミロイド前駆体タンパク質と アミロイドβ タンパク質の切断と蓄積の増加につながり、ニューロンの死と アルツハイマー病の発症を引き起こします。 さらに、リポ多糖 は、アルツハイマー病脳の白質および灰白質における アミロイドβ1-40/42 プラークの形成を引き起こす アミロイドβ42 原線維形成を促進する [98]。 リポ多糖の豊富さは、海馬と新皮質 [99]、およびアルツハイマー病脳の上側頭葉からのライセートでも観察された [100]。 ある研究は、マウスにおけるリポ多糖治療が神経炎症、認知障害、および海馬における神経細胞の喪失と活性化されたミクログリアを伴う病気の行動に寄与することを示唆しました. IL-1β、TNF-α、一酸化窒素、およびプロスタグランジン E2 のレベルは、NF-κB シグナル伝達経路の活性化に伴って増加した [101]。 Thingore ら [102] は、リポ多糖投与が神経炎症を増強し、還元型グルタチオン、スーパーオキシドジスムターゼの減少、およびマウスの脳内の脂質過酸化の増加を通じて酸化ストレスに寄与したことを報告しました。 マウスに 2,4,6-トリニトロベンゼンスルホン酸を投与すると、大腸炎が引き起こされ、膜透過性、リポ多糖、Enterobacteriaceae (Escherichia coliを含む) のレベルが増加し、腸内細菌叢組成物中のLactobacillus johnsoniiが減少し、NF-κB と TNF-αが活性化され、認知障害を示しました。 一方、Lactobacillus johnsonii による治療は、腸内毒素症、血液中のリポ多糖レベル、記憶および認知障害を回復させた[103]。 したがって、細菌のリポ多糖とアミロイドは腸内微生物叢と脳の間のコミュニケーション（MGBX） を介して アルツハイマー病の特徴に寄与し、腸内細菌叢の恒常性の回復は アルツハイマー病の治療に有益である可能性があります。

参考文献（本文中の文献No.は原論文の文献No.と一致していますので、下記の論文名をクリックして、原論文に記載されている文献を参考にしてください）

　この文献は、Nutrients. 2021 Feb; 13(2): 690.に掲載されたCrosstalk between Gut and Brain in Alzheimer's Disease: The Role of Gut Microbiota Modulation Strategies. を日本語に訳したものです。タイトルをクリックして原文を読むことが出来ます。