ケフィアライフをお勧めする中垣技術士事務所
| 文献調査（発酵乳、腸内細菌の科学：研究の最前線） |
ケフィアの栄養特性、健康への影響、および応用 |
Oladayo Emmanuel Apalowo et al., |
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| 要約 |
ここ数十年で世界的な疫学的な変化が観察されており、加齢に伴う疾患、特に2型糖尿病、心血管疾患や神経変性疾患、がんなどの非伝染性慢性疾患の増加が特徴です。 腸内細菌叢の変化とこれらの病気の発症との間にかなりの因果関係があることが認識されており、効果的な管理への道が提供されています。 プロバイオティクスを強化した発酵食品であるケフィアは、機能性または付加価値のある食品製剤の開発のための有望なリソースと、腸内細菌構成を再形成する能力により、この状況で重要性を増しています。 健康を促進する微生物といくつかの生理活性化合物が豊富に含まれる天然飲料として、世界中で商業的関心が高まっています。 人間の健康における腸内細菌叢の重要な役割といくつかの病気の病因を考慮して、私たちは実験動物モデルを含む合計 33 件の研究を網羅する包括的な統合を実施しました。 この研究は、ケフィアに含まれる生理活性化合物が腸内細菌叢に及ぼす規制的影響と、最適な健康状態を促進する可能性を解明することを目的としていました。 この総説は、微量栄養素とアミノ酸を含む生理活性化合物の中心的な貯蔵庫としてのケフィアの優れた栄養特性を強調し、欠乏、適切、超栄養摂取時の腸内細菌叢に対する調節効果と、その広範な生理学的影響を概説しています。 さらに、腸内細菌叢に対するケフィアの調節効果を支配する推定メカニズムの調査や、さまざまなヒトの病気との関連性について、食品産業での応用の可能性とともに議論されました。 |
| 目次(クリックして記事にアクセスできます） |
| 1. はじめに |
| 2. 腸内細菌叢は年齢とともに変化する |
| 3. ケフィア: 組成と栄養プロフィール |
| 3.1. 起源 |
| 3.2. 微生物の多様性 |
| 3.3. 多量栄養素と微量栄養素 |
| 4. ケフィア：健康的な老化への影響 |
| 4.1. 2型糖尿病 |
| 4.2. 心臓血管の健康 |
| 4.3. 認知機能とアルツハイマー病 |
| 4.4. がん |
| 5. 食品開発への応用 |
| 6. 展望 |
本文 |
| 1.はじめに |
| 進行中の急速な世界的な高齢化現象を反映して、世界の 65 歳以上の人口は 2022 年の 10% から 2050 年までに 16% へと大幅に増加すると予想されています [1]。 この平均寿命の加速傾向は、公衆衛生と社会経済システムの両方に大きな課題をもたらしています。 個人は年齢を重ねるにつれて、2 型糖尿病 (T2D)、心血管疾患、がん、神経変性疾患などの非感染性疾患にかかりやすくなり [2]、継続的なモニタリングと医療介入が必要になります。 |
| 食事の変更、身体活動、メトホルミン、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD+）前駆体、サーチュインアゴニスト、老化関連分泌表現型（SASP）阻害剤、老化細胞破壊薬などの複数の基本的な老化経路に影響を与える可能性のある、根本的な老化メカニズムを標的とするいくつかの介入が現在開発されています[3]。 これらはすべて、食事の質や身体活動の低下、薬物使用の増加など、その後のライフスタイルの選択の変化と同様に、腸内細菌叢の構成に重大な影響を及ぼします。 これらは加齢に伴う障害の発症に関連していると考えられています[4、5、6]。 したがって、最も重要な治療アプローチの 1 つは、加齢に伴う生理学的劣化を遅らせるために、食物を通じて腸内細菌叢を変化させることである可能性があります [7]。 食事成分の摂取は、腸内微生物集団の特定のメンバーに栄養を与えたり、成長を制限したりする可能性があり、栄養が腸内細菌叢の重要な調節因子となっている[8] |
| ケフィアは、多糖類とタンパク質の不活性マトリックスを持つケフィアグレインに含まれる細菌と酵母の相乗作用によって生成される発酵乳飲料です。 そして、乳酸菌 (LAB)、酢酸菌、酵母などの多様な微生物が生息しています [9,10]。 これらの複数の微生物とその代謝プロセスによって生成されるいくつかの生理活性物質の複雑な相互作用が、ケフィアの天然プロバイオティクスとしての評判に貢献しています [9,11,12,13,14]。 ケフィアの微生物組成は、地理的起源、発酵期間、基質、加工方法などの要因に基づいて変化する可能性がありますが、ケフィアグレインは比較的安定した独特の微生物叢を一貫して維持しており、多くの場合、特定の乳酸菌種の蔓延によって特徴付けられます[15]。 |
| 食事と腸内細菌叢叢の相互作用は、種の豊富さ、多様性、そして人間の健康に対する全体的な影響に大きな影響を与えます[16]。 その結果、ケフィアの生理活性化合物が腸内細菌叢に及ぼす影響についての詳細な調査が必要となり、これは人間の健康におけるケフィアの役割を推進する根本的なプロセスのより良い理解に貢献するでしょう。 この観点から、ケフィアの生理活性化合物が欠乏および補給条件下で腸内細菌叢および代謝生理学に及ぼす影響を調査した2012年から2024年までの33件の研究について議論し、さらにこの議論を加齢関連疾患にも拡張しました。 |
| 2. 腸内細菌叢は年齢とともに変化する |
| 腸内細菌叢を構成する微生物は、バランスがとれた状態とアンバランスの 2 つの状態で存在します。 ユービオシスとして知られる最初の状況の微生物叢は、環境、食事、または飲む水のわずかな変化を許容して平衡を維持するのに十分な柔軟性を持っています。 しかし、特定の細菌群の転座や拡大、病原性細菌による定着、抗生物質の使用、ライフスタイルの変化などの重大な変化の例は、不均衡や腸内毒素症（dysbiosis：腸内細菌叢の異常） を引き起こします[17,18]。 微生物叢は主に生理機能によって支配されているため、一部の微生物の相対的な存在量は、宿主の食事、ライフスタイル、投薬に関する腸内生理機能の加齢に伴う変化の影響を受けます[19,20]。 |
| たとえば、ムチンは胃腸系の保護バリアとして機能し、微生物と上皮細胞との直接接触を防ぎます。 それにもかかわらず、マウスでは、ムチン産生は加齢とともに減少し、その結果、粘液のコーティングが薄くなり、均一性が低下します。 Clostridiaceae, Akkermansiaceae, Bifidobacteriaceae, および Bacteroidaceaeなどのさまざまな微生物株は、いずれも加齢に伴う変化を示し、ムチンを栄養素として使用します[21]。 Akkermansia muciniphila, Bacteriodes fragilis, Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium> spp., および Prevotella spp.などのムチン代謝微生物が加齢に伴うムチン層の分解に果たす役割は依然として不明である。 Bacteroides spp. およびA. muciniphilaは百寿者で増加しており、潜在的な利点を示唆しています [22]。 その結果、プロバイオティクスを強化した食品や特定の菌株のサプリメントは、健康、免疫力、寿命に良い効果をもたらすだけでなく、加齢に伴うムチン減少を改善する可能性があります[23]。 部分的および非消化性の多糖類の発酵中に腸内細菌叢によって副産物として生成される短鎖脂肪酸（SCFA）の量の増加は、結腸のpHの低下をもたらし、これが腸管バリアの強化に寄与した[24,25]。 |
| しかし、消化器系の保護ムチン層が劣化すると、通常は上皮層に接触しない微生物が炎症反応を引き起こす可能性があります[6、26]。 その結果、老化、それに伴う慢性的な健康や代謝障害は、軽度の慢性炎症の増加によって特徴づけられます [6]。 したがって、モデル生物における腸生理機能の保存を強化すると、加齢に伴う変化を軽減でき、最終的には微生物の腸内細菌叢異常を最小限に抑え、寿命を延ばすことができます[27]。 |
| 腸内細菌叢は、心臓、脳、肝臓、膵臓、腸などのいくつかの臓器の働きに影響を与えます。 腸内細菌叢は臓器や生理学的システムの発達と成熟にも役割を果たしているため、その制御は病気の治療と健康の維持における重要なステップである可能性があります[28,29]。 腸管透過性の増加は、Firmicutes とBacteroidetes,の間の不均衡に関連しており、細菌の副産物が侵入して、糖尿病やその他の代謝性疾患に関連する炎症反応を誘発することを可能にします[30]。 グラム陰性菌由来の リポ多糖は、NF-κB および JNK 経路の活性化を介して、インスリン抵抗性を誘発し、筋肉、脂肪組織、肝臓、視床下部などのさまざまな臓器におけるインスリンシグナル伝達を障害します。 さらに、リポ多糖 はトール様受容体を活性化し、炎症性サイトカインの産生を引き起こし、それによって免疫系を活性化します [31,32]。 |
| 3. ケフィア: 組成と栄養プロフィール |
| 3.1. 起源 |
| ケフィアは、ケフィアグレインと牛乳または水から作られる発酵飲料で、酸性で泡状でアルコール度が低い[33,34]。 その起源はコーカサス、東ヨーロッパ、バルカン半島にあると考えられており、その有益な健康効果により、その消費は時代を超えて世界中に広がりました[35]。 アメリカ合衆国、日本、フランス、ブラジルなどの国の人々は、この酸っぱくて粘性のある飲み物を飲むことに慣れています[36]。 ケフィアが他の発酵食品と異なる点は、スターターであるケフィアグレインの独特の品質です。 |
| ケフィアの粒は不規則な形で葉状で、白から淡黄色の範囲です [37]。 長さは1～4cmで、カリフラワーの小型の小花に似ています。 乳酸菌 (LAB)、酵母、酢酸菌 (AAB) は、このゼラチン状でぬるぬるした構造を構成するエキソ多糖類 (EPS)、ケフィラン、タンパク質の天然マトリックスの内部で共生関係で共存しています [34]。 ケフィア飲料の使用は、乳糖消化の改善、抗発がん性、抗高血圧、抗糖尿病効果などの重大な健康上の利点と関連付けられています[38、39、40]。 ケフィア細菌、その相互作用、発酵プロセス全体にわたる代謝産物は、これらすべての健康増進特性に関与しています [34]。 |
| 3.2. 微生物の多様性 |
| 乳酸菌、酢酸菌、酵母菌、真菌は、他の複雑な微生物種の中でも特にケフィアグレインに最も多く存在する微生物種です[41]。 ホモ発酵酵母とヘテロ発酵酵母、乳糖同化酵母と非乳糖同化酵母の 4 つのグループに分けられています [42]。 Lactobacillus kefiranofaciens, Lacticaseibacillus paracasei (Lactobacillus paracaseiとしても知られる), Lactiplantibacillus plantarum (Lactobacillus plantarumとしても知られる), Lactobacillus acidophilus, および Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus は、ケフィアグレインに含まれる最も一般的な細菌種です。 一方、ケフィアに含まれる主な酵母種は、Saccharomyces cerevisiae, S. unisporus, Candida kefyr, および Kluyveromyces marxianus subsp. marxianusである[35]。 |
| 気候条件と密接に関係しているケフィアグレインの地理的起源に応じて、ケフィアグレインの微生物叢は異なる可能性があります[43]。 実際には、基質に対するケフィアグレインの比率、発酵期間、温度、および撹拌の程度はすべて、微生物叢の組成とケフィアの栄養含有量に影響を与える可能性のある要因です [44,45]。 いくつかの重要なLactobacillusは、そのプロバイオティクス菌株特有の能力により常に存在しますが、この微生物の多様性が各ケフィアの物理化学的特性と生物学的活性に関与していることが認められています [44,46]。 |
| 3.3. 多量栄養素と微量栄養素 |
| ケフィアにはチアミン（B1）、リボフラビン（B2）、パントテン酸（B5）、葉酸（B9）、アスコルビン酸（C）、レチノール（A）、フィロキノン（K）など高濃度の必須ビタミン（>20%）、 セリン、スレオニン、アラニン、リジン、バリン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファンなどの必須アミノ酸（70～376 mg/100 g）、カリウム (1.65%)、カルシウム (0.86%)、リン (1.45%)、マグネシウム (0.30%) などのマクロ元素が含まれています。 微量元素には、それぞれ亜鉛（92.7）、銅（7.32 mg/kg）、鉄（20.3 mg/kg）、マンガン（13.0 mg/kg）、コバルト（0.16 mg/kg）、モリブデン（0.33 mg/kg）が含まれます [47,48,49,50,51]。 最近、GCMS 分析により、アルカロイド、フェノール、エステル、脂肪酸、ステロイド (コレステロールおよびエルゴステロール)、ポリアルケン、複素環式化合物、芳香族アルデヒドの存在が示されました [52]。 |
| これらの化合物の多くは脳内での吸収速度が異なり、ブドウ糖と同じくらい早く侵入して代謝プロセスに影響を与える可能性があります。 たとえば、必須アミノ酸は脳で合成できないため、タンパク質の分解と食事から供給する必要があります。 したがって、これらの成分は、エネルギーバランスの制御、脳内で合成される神経伝達物質の前駆体としての役割、代謝活動のサポート、免疫調節の強化、恒常性の促進に不可欠です[53]。 ケフィアグレインから得られる微生物多糖類であるケフィランは、重度の外傷性脳損傷を負った人の精神的回復を助け、高齢者の健康寿命を延ばします[54,55]。 データベース マイニング アプローチを使用して、ケフィランがいくつかの分子イベントに関与する可能性のあるさまざまなタンパク質標的に結合することを明らかにしました (図 1)。 したがって、ケフィアは腸-脳軸への直接的な影響を通じて生物の恒常性の制御を発揮すると示唆されています[17]。 |
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図1 (A) ケフィランの二次元 (2D) 構造 (PubChem CID 90908346)。 (B) ネットワーク分析を使用した、さまざまな疾患表現型に対するケフィランの潜在的な役割。 BindingDB [56] から生成されたケフィランとタンパク質の相互作用、および DisGeNet [57] から収集された遺伝子と疾患の関連。 統合された生体分子相互作用は、Cytoscape [58] および STRING.db [59] を使用して作成されました。 標的遺伝子は次のとおりです。 Abl1、非受容体チロシンキナーゼ。 ca2、炭酸脱水酵素 II。 cdk2、サイクリン依存性キナーゼ 2。 cdk1、サイクリン依存性キナーゼ。 fgf1、線維芽細胞増殖因子 1。 fgf2、線維芽細胞成長因子 2。 hdac、ヒストン脱アセチル化酵素。 atp1b1、ATPase Na+/K+ 輸送サブユニット ベータ 1。 vegfc、血管内皮増殖因子C。 |
| 実験動物モデルにおける腸内細菌叢に対するこれらの生理活性物質の調節効果と、その結果として生じる代謝への影響を調査するために、数多くの研究が行われてきました。 表 1 は、実験モデル、使用した設計、研究から得られた結果に関する関連情報をまとめたものです。 |
| 表1 ケフィアの生理活性成分が腸内微生物叢と健康状態と疾患状態の両方における生理学的パラメーターに果たす役割 |
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| 4. ケフィア：健康的な老化への影響 |
| 4.1. 2型糖尿病 |
| 2型糖尿病は複雑な慢性疾患であり、インスリン分泌、グルコース代謝、またはその両方の欠乏により、患者を長期にわたる大血管および微小血管障害のリスクにさらす[43]。 慢性的な軽度の炎症は、2型糖尿病の発症と相関しています。 リポ多糖誘発性の内毒素血症によって引き起こされる腸透過性の変化によって促進される不均衡な腸内細菌叢は、この炎症の進行を促進し、その結果、全身性のインスリン抵抗性とその後のメタボリックシンドロームおよび2型糖尿病の発症を引き起こす[17]。 |
| 高脂肪食を与えたマウスを用いた研究では、ケフィアグレインから生成されたLactobacillus mali APS1が血糖値とHOMA（訳者注：Homeostatic Model Assessment for Insulin Resistanceの略で､インスリン抵抗性の指標のひとつとして用いられる）指数を低下させ、グルカゴン様ペプチド（GLP-1）と酪酸レベルを増加させることが判明した[90,91]。 HOMA 指数の低下は血糖コントロールの向上を示し、GLP-1 の増加は食欲の調節と、血糖値のコントロールに不可欠なインスリン産生膵臓ベータ細胞の保護を意味する可能性があります [92]。 グルタミン酸ナトリウム誘発メタボリックシンドロームのウィスターラットに関する別の研究では、全乳ケフィアを10週間摂取するとインスリン抵抗性が低下することが明らかになりました。 この改善は、ケフィア中のカルシウム含有量と発酵中に生成される生理活性化合物に関連していました。 さらに、ケフィアは筋肉細胞によるグルコースの取り込みを強化し、インスリン抵抗性をさらに軽減しました[93]。 |
| 2 型糖尿病患者は、酪酸生成細菌の減少、中等度の腸内毒素症、炎症促進性の環境、ビタミン合成に関与する遺伝子の発現低下、血清リポ多糖レベルの上昇、腸の透過性の増加を特徴とする微生物叢を持っています[94]。 しかし、腸内細菌叢は食品成分の嫌気性消化を介してエネルギー生成に寄与し、その結果、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩などの 短鎖脂肪酸 が生成されます。 特に、結腸細胞の主要なエネルギー源であり、短鎖脂肪酸発酵の主な副産物である酪酸は、GPR媒介シグナル伝達を介してGLP-1分泌を促進し、脂肪細胞の炎症を軽減することにより、体重を調節し、インスリン感受性を改善することが知られている[90]。 |
| 2型糖尿病に対するケフィアのさらなる有益な効果が、35歳から65歳までの60人の糖尿病患者を対象とした研究で発見されました。 患者は2つのグループに分けられ、1つのグループにはL. casei, L. acidophilus,およびB. lactis を含むケフィアが投与され、もう1つのグループにはStreptococcus thermophiles と Lactobacillus bulgaricus.を含む従来の発酵乳が投与された。 8週間にわたり、各グループは割り当てられた治療用飲料を毎日600mL飲みました。 介入後、ケフィアを摂取した個人は、血清トリグリセリド、総コレステロール、LDL-コレステロール、およびHDL-コレステロールに大きな変化はなかったものの、他の発酵飲料を摂取したグループよりも糖化ヘモグロビンおよび空腹時血糖のレベルが低かった[95]。 現在、ケフィアの摂取と健康な状態および病気の状態における腸内細菌叢の組成を関連付けた臨床研究はわずかしかありません（表2）。 |
| 表2 ケフィアの生理学的役割に関するランダム化比較試験を選択します |
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| 略語: WC、ウエスト周囲径。 ApoB、アポリポタンパク質B; SBP、最高血圧。 TBW、体内の総水分量。 DBP、拡張期血圧。 FFM、除脂肪体重。 BMI、肥満指数。 FM、脂肪量。 ApoA1、アポリポタンパク質 A1; HDL-c、高密度コレステロール。 HOMA-IR、インスリン抵抗性の恒常性モデル評価。 IFN-γ、インターフェロン-ガンマ; IL、インターロイキン。 LDL-c、低密度コレステロール。 TC、総コレステロール。 TNF-α、腫瘍壊死因子-α。 HbA1c、ヘモグロビンA1C; CRP、C反応性タンパク質。 sICAM-1、分泌型細胞間接着分子 1。 sVCAM-1、分泌血管細胞接着分子 1。 UC、潰瘍性大腸炎。 CD、クローン病。 TUNEL、ターミナル デオキシヌクレオチジル トランスフェラーゼ dUTP ニックエンド標識。 DMH、1,2-ジメチルヒドラジン。 |
| 4.2. 心臓血管の健康 |
| 心血管疾患の既知の危険因子である脂質異常症は、腸内細菌叢の多様性の減少を引き起こし、人々を腸内毒素症に対してより脆弱にします。 この感受性の増加は炎症や腸の透過性の変化を引き起こし、宿主の健康に悪影響を及ぼします。 短鎖脂肪酸は、肥満の病因における重要なタンパク質であるファルネソイドX受容体に結合できる一次胆汁酸に加えて、エネルギー生成、脂質生成、糖新生、およびコレステロール合成に寄与する[101,102]。 しかし、ケフィアは、肝臓および血清のトリグリセリド、総コレステロール、およびLDL-コレステロールの減少、ならびに精巣上体脂肪における脂肪生成、脂肪生成、および炎症誘発性サイトカインに関連する遺伝子の発現の減少を通じて、肥満マウスの腸の脂質取り込みをブロックした[103]。 |
| その生物学的プロファイルはほとんど調査されていないにもかかわらず、ケフィア中の異なる細菌種と酵母種の間の共生代謝相互作用によっていくつかの生物学的に活性なペプチドが生成されます。 これには、アンジオテンシン変換酵素（ACE）をブロックし、アンジオテンシン I から血管収縮薬アンジオテンシン II への変換を防ぐアンジオテンシン変換酵素阻害ペプチドが含まれます [104]。 これはアルドステロンの生成を阻害し、通常は血清ナトリウム濃度を上昇させて血圧を上昇させると同時に、血管拡張ホルモンであるブラジキニンにも影響を与え、血圧の低下をもたらします[50,93]。 |
| さらに、強力なアンジオテンシン変換酵素阻害能力を示す2つ（配列PYVRYLおよびLVYPFTGPIPN）を含む、カゼインから放出される16のペプチドの発見は、ヤギ乳から作られた市販のケフィアがかなりのアンジオテンシン変換酵素阻害活性を示すことを示している[105] 。 これらの発見は、ケフィアには独立または相乗的に作用する能力を持つ多種多様な生理活性化学物質が含まれている可能性があり、高血圧の治療における適切な治療選択肢または補助剤となる可能性があることを示唆しています。 |
| さらに、ケフィアの可溶性非細菌画分は、おそらく アンジオテンシン変換酵素阻害と TNF-α 対 IL10 比の低下を介して、高血圧自然発症ラット (SHR) の心肥大を軽減し、高血圧ラットの圧反射感受性を改善しました。 また、平均動脈圧 (MAP) と心拍数 (HR) も減少しました [39]。 ケフィアは、適度な用量で定期的に摂取すると、高血圧自然発症ラットの圧反射感受性（BRS）を増加させ、心臓の自律神経制御障害を軽減することも示されています[106]。 |
| 別の研究では、60日間のケフィア治療により高血圧自然発症ラットの内皮機能が改善されました。 これは、活性酸素種 / NO バランスの部分的な回復と内皮前駆細胞の補充に起因し、その両方が内皮構造の改善に寄与した[107]。 また、成人男性にピッチド（伝統的）ケフィア（ケフィア 350 g/日）を 4 週間投与すると、高 LDL-コレステロール、ICAM-1、VCAM-1、IL-8、TNF-α、CRP が減少しました。 ケフィア摂取の代謝への影響を示しています[108]。 |
| 図 2 に示すように、LDL-コレステロールの酸化はアテローム性動脈硬化性プラーク発生の主な原因であり、内皮下領域における炎症促進反応の実質的な寄与因子であると考えられています [110]。 脂質分布における HDL-コレステロールの関与は、アテローム性動脈硬化症のプラーク泡沫細胞に沈着したコレステロールの吸収と肝臓および胆汁への移動 (コレステロール逆輸送) を可能にし、HDL-コレステロールの抗アテローム生成効果および抗炎症効果[111,112]、NO 促進効果、および TNF-α 誘導性の内皮細胞アポトーシスの阻害 [113,114] を強調しています[109]。 |
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| 図 2 脂質の保持、酸化、および修飾によって開始されるアテローム性動脈硬化性プラークの発生。 |
| HDL-コレステロールは、アテローム形成プロセスを引き起こす血管内皮に対する酸化 LDL-コレステロールの細胞傷害性の影響を阻害し、P-セレクチン、E-セレクチン、ICAM-1、VCAM-1 などの内皮表面の接着分子の発現を阻害することで炎症を軽減します。 これにより、T細胞と単球の血管内皮への接着が減少し、その結果、アテローム性焦点への移動が制限されます。 炎症促進プロセスは、可溶型の内皮接着分子、sP-セレクチン、sE-セレクチン、sICAM-1、および sVCAM-1 が活性内皮細胞の表面から血流に放出されるときに開始されます [115]。 LDL-コレステロール、細胞接着分子 ICAM-1 および VCAM-1、IL-8、TNF-α、IL-17a などの炎症誘発性サイトカインを含む脂質プロファイルパラメーターの大幅な減少し、ケフィアを摂取すると、そのアテローム保護効果が明らかになり、心臓血管疾患から保護されます |
| 4.3. 認知機能とアルツハイマー病 |
| 豊富なデータは、多様な刺激が腸粘膜に影響を与え、視床下部-下垂体-副腎軸を介して腸の完全性に影響を与えることを示しています[116,117]。 この関連性は神経変性状態や腸内毒素症にまで及び、腸内細菌叢由来の分子は血液-脳関門や脳機能に影響を与える[118]。 アルツハイマー病の発症は微生物叢-腸-脳軸の不均衡に関連しており、不均衡な食事によるプロバイオティクス細菌の不足によって悪化する可能性がある[119]。 他の神経発達プロセスの中でも、ミクログリアの成熟と機能、血液-脳関門の構築と安定性、髄鞘形成、神経新生はすべて腸内細菌叢の影響を受け、神経学的健康に寄与していることが発見されている[17,120]。 |
| ニコチン誘発ストレスにさらされた動物モデルを含む実験研究において、Nooriら[121]は、大豆と牛乳の両方から作られた発酵ケフィアのうつ病、不安、認知障害に対する潜在的な治療効果を調査した。 不安を評価するための高架十字迷路（EPM）、運動活動と不安を評価するためのオープンフィールドテスト（OFT）、うつ病の重症度を測定するための強制水泳テスト（FST）など、一連のテストが採用されました。 治療期間全体を通して、不安の軽減、うつ病の重症度、認知能力の大幅な改善が観察され、これはケフィアのトリプトファン含有量の多さに関連していると考えられています。 これは、うつ病に関連する神経可塑性と神経細胞の成長を促進する上で重要な役割を果たす神経調節物質であるセロトニンの前駆体である[122]。 |
| 同様に、7 つのストレス因子に 6 週間さらされることによって誘発されるヒトのうつ病を再現する動物モデルでは、ケフィアを原料とするLactobacillus kefiranofaciens ZW3 を補給したマウスは、活動性の増加、スクロースへの嗜好性の向上、便秘症状、うつに関連するリスクの低下を示しました。 このサプリメントの摂取により、トリプトファン代謝の改善、抗炎症性サイトカインの上昇、炎症誘発性サイトカインの減少、Actinobacteria, Bacteroides, Lachnospiraceae, Coriobacteriaceae, Bifidobacteriaceae, および Akkermansiaの増加やProteobacteriaの減少など、腸内細菌叢の組成の顕著な変化も引き起こされました[ 123]。 |
| トリプトファンは結腸と脳の SIRT1、PGC-1α、FOXO1 を刺激し、AMPK/SIRT1/PGC-1α および PXR/TLR4/NF-κB 経路制御を介して老化関連の欠陥を軽減します [124]。 NAD+ に依存する SIRT1 は、AMPK を介してエネルギー代謝、ミトコンドリア機能、および老化防止を制御することで長寿を促進します [125,126]。 SIRT1 は、PGC-1α、FOXO1、NF-κB、および Bax の発現を上方制御することにより、酸化損傷、炎症、およびアポトーシスを軽減します [127,128]。 AMPK/SIRT1 は CREB/BDNF 経路の発現を促進し、加齢に伴う認知障害を軽減します [129]。 トリプトファン代謝産物であるインドールは、PXR を通じて TLR4/NF-κB を抑制することで腸のバリア機能を改善します [130]。 |
| 酸化ストレスはアルツハイマー病（AD）の病態生理学にとって重要であり、ミトコンドリアの機能不全、金属レベルの増加、炎症、β-アミロイドペプチドにより脳にさらに深く影響を与えます[131]。 高齢マウスを利用した in vivo 研究では、特定の微生物、すなわちLactobacillus kefiri P-IF, L. kefiri P-B1, Kazachstania turicensis, Kazachstania unispora, およびKluyveromyces marxianusを含むプロバイオティクス発酵技術（PFT）が加齢に伴う酸化ストレスを軽減することが明らかになりました。 体重1kgあたり2mgのプロバイオティクス発酵技術を6週間経口摂取すると、酸素ラジカルの生成が抑制され、グルタチオンと総抗酸化能力が強化されます。 そして、NOとMDAのレベルを低下させ、加齢に伴う酸化的変化を若い未治療のマウスに見られるものと同等のレベルに回復させます[132]。 |
| さらに、アルツハイマー病のハエモデルを用いた研究では、Lactobacillus 属（L. kefiranofaciens、L. kefiri、Acetobacter fabarum、L. lactis、および Rickettsiales）を含むグレインから作られたケフィアを餌に補うことで、大幅な改善が得られました。 これには、生存率の1.6倍の増加、登攀能力の2倍の向上、脳空胞病変の重症度の軽減が含まれており、これらはすべてハエの神経変性表現型に対するプラスの影響を示している[133]。 ケフィアを与えられた動物は独特の腸内細菌叢の組成を有しており、これが腸-脳軸に好ましい影響を与えていると考えられています。 腸内細菌叢分析では、ケフィアが抑制性神経伝達物質であるガンマアミノ酪酸（GABA）の合成を促進する可能性があることが示唆されています。 この作用は、2-オキソグルタル酸のグルタミン酸への変換によって媒介されると考えられており、Lactobacillus reuteriによって促進される可能性があります。 ケフィアによる腸内細菌叢の操作により、宿主の免疫系および代謝系にプラスの効果をもたらすことで知られる細菌種であるLactobacillus reuteriの存在が増加します[134]。 |
| 人間の研究では、ケフィアがアルツハイマー病の症状を改善することが示されています。 アルツハイマー病の疑いのある患者がケフィアを90日間摂取したところ、記憶力テストのスコアの向上、視覚空間能力と抽象化能力の向上、実行機能と言語機能の向上、ミニメンタルステート検査（MMSE）スコアの向上など、認知機能の大幅な改善が見られました。 これには、血清TNF-α、IL-12p70、IL-8の減少、ミトコンドリア膜電位の亢進、および赤血球の細胞内活性酸素種の減少が伴った[135]。 |
| 4.4. がん |
| がん細胞は急速に増殖し、アポトーシスに耐性があり、悪い食習慣と強い関係があるため、がん細胞の増殖を軽減するための治療選択肢の可能性として、食事成分、特にケフィアなどのプロバイオティクスを調査することが重要である[136]。 腫瘍細胞の増殖中、腫瘍細胞は免疫応答を回避し、サイトカインプロファイルによって証明されるように、プロバイオティクス細菌は末梢血単核球（PBMC）との共培養において免疫系エフェクター活性を促進することが判明している[137,138]。 |
| これまでの研究では、乳がん[139,140]、白血病[141,142]、皮膚がん[143]、胃がん[144,145]、結腸がん[146,147]、肉腫[148,149]など多くの悪性腫瘍における抗腫瘍プロセスにおけるケフィアの関与が実証されています。 |
| アゾキシメタン/デキストラン硫酸ナトリウム (AOM/DSS) 誘発 CRC マウスに対する内部転写スペーサー 2 (ITS2) と 16S rRNA ハイスループット シークエンシングを使用した腸内細菌叢の組成制御を介して、結腸直腸がん (CRC) に対するケフィアの効果を調べる研究 モデルでは、ケフィアの補給により、Firmicutes/Bacteriodetesの比率およびAscomycota/Basidiomycotaの比率が減少し、病原性細菌であるClostridium sensu stricto, Aspergillus および Talaromycesの相対的な存在量も減少しました。 これには、腫瘍細胞増殖指標 (Ki67、NF-κB、β-カテニン) と免疫調節因子 (TNF-α、IL-6、IL-17a) の減少が伴い、一方、プロバイオティクスの相対存在量は増加しました [24]。 |
| さらなる研究では、チベットケフィアグレイン由来のLactobacillus kefiranofaciens JKSP109（LK）およびSaccharomyces cerevisiae JKSP39（SC）とそれらの組み合わせをアゾキシメタン/デキストラン硫酸ナトリウム誘発性大腸癌マウスモデルに投与すると、TUNEL陽性腫瘍上皮細胞の発現増加がもたらされ、 糞便サンプル中の短鎖脂肪酸の含有量、ならびに疾患活動性指数、腫瘍多重度、および炎症誘発性サイトカインが減少する一方で体重が増加した[150]。同様に、いくつかの同様の研究でケフィアの抗がん特性が報告されています。 これには、腸内細菌叢の組成を調節することによる腫瘍免疫療法の促進による抗腫瘍効果[151]、腸炎症の制御、および新生児の過剰摂取によって成人期にプログラムされたウィスターラットの子孫におけるDMH誘発性大腸がんのその後の減少が含まれます[152]。 |
| ケフィアは、複数のメカニズムを介して抗がん効果を発揮することがわかっています[136]。 ケフィアには、マクロファージの活性化、食作用、NO 生成を刺激する生理活性ペプチドが含まれており、その結果、TNF-α、IL-5、IL-6、IL-1β、IL-12 レベルが増加し、IL-8分泌の減少による炎症反応の阻害、IgA 分泌の増加につながります [40,136,153]。 ケフィアの摂取は、bax 分泌を促進しながら、TGF-α、TGF-β、および Bcl2 分泌を低下させることによってアポトーシスも制御します。 ケフィアの活性ペプチドは、活性酸素種媒介アポトーシスを引き起こし、DNA 切断のために Ca2+/Mg2+ 依存性エンドヌクレアーゼを刺激します [154]。 悪性細胞に対する抗増殖効果は、TGF-αおよびTGF-βの分泌低下によって引き起こされますが、ケフィアのスフィンゴミエリンは抗増殖サイトカインとして作用するIFN-βの放出を増加させます[155,156]。 |
| 5. 食品開発への応用 |
| 多様な有益な微生物と生理活性化合物で知られるケフィアは、乳製品にさまざまな健康上の利点をもたらしますが、牛乳に関連した過敏症が問題を引き起こします。 これに応じて、発酵した非乳製品飲料の人気が高まっており、さまざまな発酵バイオプロセスのための果物、野菜、糖蜜などの非乳製品基質へのケフィアの適応の科学的探求を促している[157]。 |
| 多様な有益な微生物と生理活性化合物で知られるケフィアは、乳製品にさまざまな健康上の利点をもたらしますが、牛乳に関連した過敏症が問題を引き起こします。 これに応じて、発酵した非乳製品飲料の人気が高まっており、さまざまな発酵バイオプロセスのための果物、野菜、糖蜜などの非乳製品基質へのケフィアの適応の科学的探求を促している[157]。 |
| 環境に優しく生分解性の包装ソリューションを提供するために、食品および包装産業で天然素材がますます使用されています[159]。 最近の研究では、ゼラチンベースの可食フィルムの品質に対するケフィアの影響が調査されました。 その結果、膜厚は一定のまま密度が上昇し、親水性が向上することが分かりました。 ケフィアは表面形態を改善しましたが、過剰な適用は曇りの形成と機械的特性のわずかな損失をもたらしました。 ケフィアを含めると、フィルムの緑色、黄色、不透明度が向上しました。 これは、ケフィアが 10 日間にわたって有害な微生物の増殖を示さなかったため、ケフィアが石油化学包装に代わるより環境的に持続可能な代替品となり得ることを示唆しており、環境の持続可能性と人間の健康の両方に対する潜在的な利点を強調しています [160]。 |
| 食品開発に加えて、最近の研究では生体高分子であるケフィランの組織工学および再生医療への応用の可能性が検討されている[161]。 抽出されたケフィランを使用して、クリオゲル化および凍結乾燥によってスキャフォールド（訳者注：．細胞の接着，増殖，分化を制御するための細胞培養基材および体内での再生誘導のための細胞の周辺環境）を製造し、分子構造はプロトン NMR および FTIR スペクトルによって検証されました。 結果は、高分子量、許容可能なレオロジー特性、および多孔性や壁厚などのスキャフォールド特性を示しました。 ケフィラン抽出物とスキャフォールドは、L929 細胞に対して細胞毒性の影響を及ぼさず、細胞適合性にも有意な差を示さなかったため、これらは組織工学および再生医療における潜在的な選択肢として位置づけられています。 |
| さらに、天然グレインベースのケフィアから作られた伝統的なケフィアは健康に有益な特性を引き出すと報告されていますが、微生物の定義された混合物から作られた市販のケフィアは、異なる機能的効果を備えた製品が登場しています。 グレインの使用が複雑で、その結果として製品の保存期間が制限されるため、現代の市販のケフィアにはアーティフィシャル微生物複合体（訳者注：人為的にケフィアグレインから分離した乳酸菌・酵母を培養したスターターカルチャー）が使用されています。 現在、ケフィアの商業生産には、さまざまなスターターカルチャー生産者や乳製品メーカーが関与しています。 研究によると、市販のケフィアは微生物の組成や代謝物の特性において伝統的なグレインベースのケフィアとは大きく異なるため、食品業界におけるケフィアの可能性や消費者への機能的影響についてさらなる研究が必要である[157,162]。 |
| 6. 展望 |
| 腸内細菌叢の操作は、病気の予防と治療介入の両方にとって有望な戦略として浮上しており、プロバイオティクスの特性を持つ発酵食品の利用は、合成医薬品に代わる栄養学的アプローチを提供します。 ケフィアは、動物と人間の両方で確立された安全性プロフィール、費用対効果、調製の容易さ、生理活性化合物、代謝産物、ペプチドが豊富に含まれる微生物学的組成によって際立っており、実質的な健康上の利点を持つ潜在的な機能性食品として際立っています。 |
| ケフィアには生理活性化合物と独特のペプチドが含まれています。 腸内細菌叢の組成の変化を調整し、軽度の炎症を軽減し、最適な健康状態を促進することが知られている特定の細菌株を保有しています。 これらは、これらの加齢に関連した疾患の蔓延を軽減する可能性のある幅広い健康上の利点をもたらします。 さらに、現代の食品市場では、ケフィアグレインの驚くべき治療能力を原動力とした、新しい機能性食品の台頭が見られます。 その結果、ケフィアとその付加価値のある誘導体を注入した、より健康的で持続可能な食品に対する需要が高まっています。 さらに、栄養学および食品科学の専門家は、ケフィアの治療効果を探求するために研究分野を拡大することに強い関心を示しています。 |
| ただし、利点を活用するにはさらなる研究が必要です これは、健康的な老化におけるケフィアの可能性に焦点を当てており、具体的には、(1) その有益な効果を調整している正確な微生物、腸内での他の生物活性化合物との複雑な分子相互作用（シンバイオティクスまたはポストバイオティクスとして）、およびそれらが腸-脳軸にどのように影響を与えるかを理解することです。 ; (2) 特に健康的な老化を促進するという文脈において、ケフィアがその生物学的利点を発揮する特定の機能メカニズムを解明するための、より堅牢なアプローチを可能にする可能性のある人的介入試験を実施する。 |
| 【略語】 WC、腹囲。 ApoB、アポリポタンパク質B; SBP、最高血圧。 TBW、体内の総水分量。 DBP、拡張期血圧。 FFM、除脂肪体重。 BMI、肥満指数。 FM、脂肪量。 ApoA1、アポリポタンパク質 A1; HDL-c、高密度コレステロール。 HOMA-IR、インスリン抵抗性の恒常性モデル評価。 IFN-γ、インターフェロン-ガンマ; IL、インターロイキン。 LDL-c、低密度コレステロール。 TC、総コレステロール。 TNF-α、腫瘍壊死因子-α。 HbA1c、ヘモグロビンA1C; CRP、C反応性タンパク質。 sICAM-1、分泌型細胞間接着分子 1。 sVCAM-1、分泌血管細胞接着分子 1。 UC、潰瘍性大腸炎。 CD、クローン病。 TUNEL、ターミナル デオキシヌクレオチジル トランスフェラーゼ dUTP ニックエンド標識。 DMH、1,2-ジメチルヒドラジン; BCFA、分岐短鎖脂肪酸。 11β-Hsd1、11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ 1; BCAA、分岐鎖アミノ酸。 A β、アミロイドβペプチド。 BACE1、ベータサイト APP 切断酵素 1。 BDNF、脳由来神経栄養因子。 GABA、γ-アミノ酪酸。 APP/PS1、アミロイド前駆体タンパク質/プレセニリン 1。 P-タウ、リン酸化タウ。 RXR、レチノイド X 受容体。 RALDH1、レチンアルデヒドデヒドロゲナーゼ 1。 RAR、レチノイン酸受容体。 CYP26B1、シトクロム P450 ファミリー 26 サブファミリー B メンバー 1。 DAO、ジアミンオキシダーゼ。 αSMA、α-平滑筋アクチン。 Col1a1、コラーゲン I 型アルファ 1。 Col2a1、コラーゲン II 型アルファ 1。 Col3a1、III 型アルファ 1 コラーゲン。 FATP2、脂肪酸輸送タンパク質 2。 ACADL、長鎖特異的アシルCoAデヒドロゲナーゼ。 PPARγ、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ。 TG、トリグリセリド。 Hcy、ホモシステイン。 TBA、総胆汁酸。 TC、総血清コレステロール。 CPT1α、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ 1A; AST、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ。 ALT、アラニンアミノトランスフェラーゼ。 FBG、即時血糖。 HDL、高密度リポタンパク質。 LDL、低密度リポタンパク質。 CCR2、ケモカイン受容体 C-C ケモカイン受容体 2 型。 ACACA、アセチルCoAカルボキシラーゼ。 FASN、脂肪酸シンターゼ。 SREBP1c、ステロール調節エレメント結合転写タンパク質 1c。 SCD、ステアロイルCoAデサチュラーゼ。 FABP1、脂肪酸結合タンパク質 1。 TLR4、トール様受容体 4。 MyD88、骨髄分化一次応答タンパク質 88。 IRAK1、インターロイキン 1 受容体関連キナーゼ 1。 TRAF6、腫瘍壊死因子受容体関連因子 6。 IκBα、B細胞阻害剤におけるカッパ光ポリペプチド遺伝子エンハンサーの核因子、アルファ。 sEPSC、自発的興奮性シナプス後電流。 Bcat2、分岐鎖アミノ酸トランスアミナーゼ 2。 Bckdha、分岐鎖ケト酸デヒドロゲナーゼ E1 サブユニット アルファ。 Ppm1k、プロテインホスファターゼ 1K。 Pgc-1a、Ppar-g コアクチベーター 1a; Cox1、シトクロム C オキシダーゼ サブユニット 1; Nd1、NADH デヒドロゲナーゼ サブユニット 1; Nd6、NADH デヒドロゲナーゼ サブユニット 6; T-AOC、総抗酸化能力。 QUICKI、定量的なインスリン感受性チェック指標。 |
参考文献（本文中の文献No.は原論文の文献No.と一致していますので、下記の論文名をクリックして、原論文に記載されている文献を参考にしてください） |
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この文献は、Foods. 2024 Apr; 13(7): 1026.に掲載されたNutritional Characteristics, Health Impact, and Applications of Kefir. を日本語に訳したものです。タイトルをクリックして原文を読むことが出来ます。 |
