| Maria do Carmo Gouveia Peluzio et al., Front Nutr. 2021; 8: 638740. |
過去数十年の間に、ラテンアメリカおよび世界の健康と病気のパターンの変化が観察され、慢性の非感染性疾患の症例が増加しています。腸内細菌叢の組成の変化は、これらの病気の発症に寄与し、それらの管理に役立つ可能性があります。これに関連して、ケフィアなどのプロバイオティクス特性を備えた発酵食品の消費は、腸内細菌叢を調節する能力のために際立っています。ケフィアは健康増進菌を配合した天然飲料として販売され、中南米で国際的な人気を博していることから、商業利用への関心が高まっています。また、ラテンアメリカでのこれらの飲み物の消費は、この人口の社会経済的状況を考えると、さらに関連性があるように思われます。これは、治療を犠牲にして病気を予防する必要性を浮き彫りにします。 ケフィアはまた、腸脳軸に直接影響を与える生物の恒常性の調節に影響を与える可能性があり、代謝性疾患の予防のための可能な戦略です。これらの生物活性化合物を標準化し、ケフィアと腸内細菌叢の調節を結びつけるメカニズムをよりよく解明するには、さらなる研究が必要です。しかし、報告された利点、低コスト、および準備の容易さのために、ケフィアはラテンアメリカおよびその他の国々で微生物叢関連の病気を予防および管理するための有望なアプローチであるように思われます。 |
| 序章 |
| 過去数十年の間に、腸内細菌叢の変化とともに、世界的な健康の大きな変化が観察されました（1）。 小児期の腸内細菌叢の形成は、アレルギー、神経障害、肥満などの人間の病気の発症における重要な要因であると考えられています（2–4）。 これは、腸内細菌叢が健康を維持するための新しい戦略の進展に重要な役割を果たしていることを示しています。 |
| 腸内細菌叢は、人間の腸管に生息する微生物のセットであり、古細菌、細菌、真菌、蠕虫などで構成されています（5）。 健康な成人では、1014を超える微生物で構成されていると考えられています（6）。 世界消化器学会によると、胃と十二指腸には、主に乳酸桿菌と連鎖球菌などの微生物の数が非常に少ないとのことです。空腸と回腸の量は中程度（1グラムあたり104〜107細胞）（7）ですが、大腸は1グラムあたり1012細胞を超える最大量であり、特に嫌気性微生物です（7、8）。 この微生物の多様性はまた、腸内細菌が人間の健康に果たす役割の重要性を示唆しており、過去に考えられていたものとは異なり、微生物は必ずしも陰性または病気の原因ではないことを示しています。 それどころか、それらが人間の宿主と共進化し、微生物の存在が健康を維持するために重要である可能性があることはますます明らかになっています（1–4）。 |
| 人間の健康にとってのバクテリアの重要性に関する知識は150年以上前にさかのぼり（9）、発酵食品はこの文脈で重要です。 発酵を通じて、食品はその保存能力と貯蔵寿命の増加、フレーバーの開発、および健康上の利点により、人類の進化に貢献してきました（10、11）。 |
| 消化器系に抵抗することができ、発酵食品で発生する有益な微生物は腸内で作用することができます。 発酵食品は、腸内細菌叢の組成を変化させ、腸透過性の制御を改善し、そのバリア機能を高め（10–12）、消化酵素を活性化し、短鎖脂肪酸とビタミンの生成を助けることができます。 さらに、発酵食品には、プレバイオティクス、抗菌、抗炎症、および抗酸化作用を持つ生物活性化合物とペプチドが含まれています。 したがって、発酵食品の摂取は、メタボリックシンドローム、心血管疾患、糖尿病、癌などの特定の疾患の発生リスクを減らすことが報告されています。 乳糖不耐症の症状を和らげます。 そして一般的に免疫力と健康を高めます（10、11）。 プロバイオティクスは発酵食品の中で際立っています（10）。 定義によれば、プロバイオティクスは、それらを消費する人々に健康上の利益を提供する生きた微生物です（13、14）。 エリー・メチニコフの研究の始まり（1907）から現在まで、ラクトバチルスとビフィズス菌はプロバイオティクスとして使用される乳酸菌の重要な種であり、人間の健康におけるそれらの重要性の証拠があります（9、10）。 さらに、腸内細菌叢の変化によって引き起こされる疾患のシナリオでは、プロバイオティクスがムチン産生、病原体付着の競争、炎症制御、pH変化、サイトカイン生産を介して腸内細菌叢の恒常性を促進でき、免疫調節および抗炎症特性を有し、より健康な状態をもたらすプロバイオティクスの使用が際立っています、（7、15）。 |
| ケフィアは、乳酸菌と酢酸菌と酵母菌（17）からなる単一の培養物によって形成された発酵製品（11、16）です。 それは低コストの食品であり、一般の人々が利用でき、取り扱いが簡単で、エキソポリサッカライド、共役脂肪酸、ペプチダーゼ（11、16）などの生物活性化合物（11、18）により、大きな機能的可能性（18）があります。 ケフィアの摂取は、成人の人間（19）または動物（20）に悪影響（18）をもたらすとは思われません。 全乳で製造されたケフィアでは、高コレステロール含有量が観察され、乳汁のタンパク質に不耐性のある人では、アレルギー反応が観察される可能性があります。これは、ミルクマトリックスを水と砂糖に置き換えることで回避できます。これにより、ケフィアの悪影響がなくなります（21）。 |
| ケフィアペプチドは、食餌誘発性肥満のスプラーグドーリーラットの肥満に関連するパラメーターを改善することができます。 それらは、脂肪酸シンターゼ（FAS）酵素をダウンレギュレートし、リン酸化アセチル補酵素Aカルボキシラーゼ（p-ACC）タンパク質を増加させることにより、脂質生成を阻害するように作用します。脂質酸化の上昇とAMP活性化プロテインキナーゼ（p-AMPK）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（PPAR-α）およびカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ1（CPT1）の発現。腫瘍壊死因子α（TNF-α）、インターロイキン-1β（IL-1β）、トランスフォーミング増殖因子β（TGF-β）サイトカインの減少により、炎症反応と酸化調節を減少させます（22）（表1） 。 さらに、Lactobacillus harbinensis、Lactobacillus paracasei、Lactobacillus plantarumなどのケフィアに見られる菌株は、胆汁酸や塩に対する耐性、腸粘膜の付着、抗菌剤耐性に役割を果たしており、ケフィアは、胃腸管に立つことができるだけでなく、プロバイオティクスと抗酸化作用を持っています（43）。 |
| 上記を踏まえて、腸内細菌叢の変化を特徴とする疾患の治療におけるケフィアとその生物活性化合物の役割を報告した動物と人間との研究について議論します。 |
| ラテンアメリカのケフィア |
| 非感染性疾患とは、遺伝的、心理的、環境的、行動的要因を含む、長期にわたる多因子の原因を伴う疾患です。 慢性疾患としても知られているいくつかの例は、心血管疾患、癌、糖尿病です（44）。 |
| 牛乳ベースの発酵飲料の摂取は、慢性的な非感染性疾患の予防に関連しており、ヨーグルトの摂取と体重増加の減少、および肥満や心血管疾患のリスクの低下に関連しています（45）。発酵乳は乳糖の消化にも役立ち、カルシウムとタンパク質の供給源であるため、興味深い栄養価を示します（18、46）。 |
| ヨーグルトと発酵飲料の消費量は国によって大きく異なります。ブラジルの消費量は米国（46）と同様で、アルゼンチンとチリはラテンアメリカで最も消費量が多い国（45）です。 |
| 慢性非感染性疾患の発生に直接関連する食品の消費を特定することを目的としたAmericanStudy of Nutrition and Health（ELANS）のデータによると、ラテンアメリカの人口の3.5％未満がヨーグルトを十分に消費しています（ 45）。 発酵飲料は消費者の健康増進に貢献し（46）、慢性非感染性疾患の予防と治療に貢献できるため、この消費量は少ないと考えられ、埋める必要のある消費ギャップがあることを示しています。 |
| ブラジルでは、ヨーグルトの消費は高収入の人々の間で増加しており、通常は家の外で消費されます（47）。ラテンアメリカでも同様の動きが見られ、主に最年少で最高の社会経済レベルで消費されます（45）。 したがって、ヨーグルトの消費に代わるものとして、発酵製品でもあるミルクケフィアの使用を強調します。これは、プロバイオティクス含有量と生物活性化合物の存在により健康上の利点があります（18）。 |
| プロバイオティクスなどの慢性非感染性疾患の治療のための医薬品やサプリメントは、ラテンアメリカの人々に多大なコストをかける可能性があり、消費を不可能にする可能性があります（48）。一方、ケフィアは、寄付によって獲得した餌を使用して、消費者自身が生産することができます。これにより、生産と消費のコストが大幅に削減されます（18、49–51）。これにより、ラテンアメリカの人口の大部分がケフィアを使用できるようになります。 また、高所得者層の中でも、この聴衆には、ケフィアなどのより健康的で栄養価の高い食品を求める傾向があるため、ケフィアの消費量も際立っています（52）。 |
| ケフィアの利点は、ラテンアメリカの人々の間でまだ広く公表されていません。しかし、この発酵製品への科学的関心は、ラテンアメリカでより多くの研究者を獲得しています。 たとえば、ケフィアの抗真菌性は、穀物の生産と食品の保存の両方で研究されてきました。 ガンバらによる研究では。 （53）ケフィアで調理されたアレパ（ベネズエラ、コロンビア、ボリビア、パナマの典型的な料理）には、自然および人工の真菌汚染に対する大きな耐性があります。 さらに、アレパはケフィアを加えた後も伝統的な製品の官能特性を維持し、製品の耐用年数を改善しました。 |
| ラテンアメリカの研究者は、ケフィアを使用して病気を治療することも研究しており、腸結腸の前腫瘍性病変の減少（54）と、動物モデルでこの発酵飲料を摂取した後の肥満に関連するパラメーターの改善（37）を観察しています。乳糖不耐症と骨粗鬆症のある人の生活の質の向上も観察されています（55）。 |
| 腸内細菌叢（56）と免疫系（57）の調節に対するケフィアの効果を分析する研究も行われています。さらに、ポストバイオティクス（食物成分の発酵プロセスで生成される代謝物、および人間の健康に影響を与える細菌と宿主の相互作用によって生成される内因性成分）として知られる微生物のノンケフィア画分は、大腸菌、サルモネラ属菌などの細菌およびバチルスセレウス病原性に対する拮抗作用のために広く研究されています（58、59）。これは、ラテンアメリカで生産されたケフィアが確かに健康の可能性を秘めた食品であり、ラテンアメリカの人々によるその使用が興味深いことを示しています。 |
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| 腸内細菌叢の調節 |
| 腸内細菌叢の構成要素、つまり古細菌、真菌、蠕虫、細菌、その他の微生物（5）は、バランスが取れているかどうかという2つの形態をとることができます。 ユービオーシスとして知られる最初のケースでは、マイクロバイオータは、環境、食事、または消費された水に起因する可能性のある小さな変化を許容し、そのバランスを維持するための柔軟性を示します。しかし、特定の細菌群の転座や増殖、病原菌によるコロニー形成、抗生物質の使用、ライフスタイルの変化などの大きな変化の場合は、不均衡、つまり腸内毒素症につながります（60、61）。 |
| バランスに関係なく、腸内細菌叢は、脳、肝臓、膵臓、腸、心臓などのさまざまな臓器の機能に影響を与えます（60、61）。さらに、腸内細菌叢は臓器の発達と成熟および生理学的プロセスに関与しており（60）、腸内細菌叢の調節が病気の治療と健康の維持にとって重要なイベントである可能性があることを示唆しています。 |
| 幸いなことに、腸内細菌叢の調節は現実です。肥満手術（62）や糞便移植（63）、または食物（19、20、32）による介入などの技術的進歩を通じて、得られた結果は有望であり、実際、腸内細菌叢の組成の変化を示しています 。 |
| 肥満手術を受けている肥満患者を評価した縦断研究では、腸内細菌叢の調節を介して体重の減少と代謝の改善が見られました。正常体重の個人と比較して、肥満手術を受けた患者は、ファーミキューテス門、フソバクテリウム門、およびウェルコミクロビウム門にばらつきがありました。さらに、肥満手術後、アッカーマンシア・ムシニフィラの存在が観察されました。これは、脂質代謝に正に関連し、脂肪組織の炎症に負に関連し、グルコース、インスリン、レプチン、およびトリグリセリドの循環レベルに関連する種であり、その存在が健康な代謝マーカーの発現の改善を示していることを示唆しています（62）。 |
| 糞便微生物叢移植も、その潜在的な調節の役割を示しています。関連する代謝変化のない22人の肥満患者[ボディマス指数（BMI）≥35kg/ m2]を用いた二重盲検試験では、2型糖尿病、非アルコール性肝炎、メタボリックシンドロームなどの研究は、カプセルを使用した薄いドナーの糞便微生物叢の移植（TMF）を提供することによって機能しました（63）。 |
| TMFカプセルの消費は安全であると考えられました。腸内細菌叢の正の調節が観察された。実験の開始時に、肥満の人は特定のプロファイルを持つ腸内細菌叢を持っていました。しかし、TMF摂取後、肥満患者の腸内細菌叢プロファイルと痩せたドナーの腸内細菌叢プロファイルの類似性、およびベータ多様性の変化、つまり腸内細菌叢の種組成の変化が観察されました（63）。 |
| タウロコール酸の減少は、TMFを受けた個人の糞便でも観察され（63）、この変化は腸内細菌叢の組成に見られる変化に関連しています。たとえば、二次胆汁酸は結腸で産生され、結腸に存在する微生物叢の影響を受けます。この生産は結腸の微生物叢によって異なり、健康状態や病気の一因となる可能性があります（64）。 |
| さらに、胆汁酸には抗菌力があります。それらはまた、肥満や胃腸疾患などの腸内細菌叢の変化に関連する疾患の進行に関与し、炎症過程の調節とエネルギー代謝のシグナル伝達に貢献し、生物学的洗剤としての性能を介して貢献します（64）。したがって、両方の腸内細菌叢が胆汁酸の産生に影響を及ぼし、胆汁酸が腸の調節性能に寄与するという双方向の経路があります。 |
| マウスの腸内細菌叢の調節におけるケフィアの役割を評価しようとした研究では、この飲み物の摂取は腸内細菌叢の細菌の総数を変えることができなかったことが観察されました。しかし、ケフィアを摂取したグループの門を評価すると、腸内細菌科の減少とラクトバチルスおよびラクトコッカスの含有量の増加が3週間の介入期間中に観察されました。また、実験終了時にファーミキューテス門とプロテオバクテリア門の減少、バクテロイデス門、ラクトバチルス門、ラクトコッカス門の増加が観察されました。一方、ケフィアの摂取後、糞便酵母は有意に増加しました（32）（表1）。 |
| このような結果は、ケフィアが腸内細菌科の減少に重点を置いて、ケフィアを摂取したマウスの腸内細菌叢を改善できたことを示しています。これは病原性の族と見なされ、通常、行動や代謝の変化の状況で調節不全になります—老化中、および炎症の場合に、脂肪が多く繊維が少ない食事の摂取など—（32） そのような食習慣と炎症は肥満の特徴であることを強調します（62、65-67）。 |
| 同様に、犬を使った研究では、ケフィアが腸内細菌叢を調節できることが確認されました。 ファーミキューテス門：バクテロイデス門の比率が減少し、乳酸菌：腸内細菌科の比率が増加しました。これは、動物の健康の改善を示唆しています。門、家族、種のレベルにも変化があり、これはケフィアが犬の腸内細菌叢を調節できたことを示しています（20）（表1）。 |
| ヒトでは、ケフィアを12週間補給したメタボリックシンドロームの個人を調査したBellikci-Koyu et al（19）が論じているように、腸内細菌叢の調節はケフィアの摂取後にも起こります（表1）。介入後、ケフィアを摂取したグループでは、放線菌が大幅に増加し、バクテロイデス門とファーミキューテス門の属が変化しました（19）。 |
| この腸の調節は、メタボリックシンドロームの特徴である代謝パラメーターを妨害します。 空腹時インスリンおよびインスリン抵抗性指数（HOMA-IR）の改善、TNF-αやインターフェロンガンマ（IFN-g）などの炎症性サイトカインの減少、および収縮期および拡張期の圧力の低下を示しています。 さらに、これらのパラメーターと腸内細菌叢との間に相関関係が観察されました。体重増加とBMIは、ファーミキューテスとプロテオバクテリアの相対的な存在量と正の相関があり、クロストリジウムの相対的な存在量と負の相関がありました。腸内細菌叢の組成と脂肪量、胴囲、LDLコレステロール、ホモシステイン、インスリン、血圧との相関関係も見られました（19）。 |
| 年齢、性別、腸内細菌叢の初期形成、食物繊維の消費に重点を置いた食物消費、ライフスタイル、薬剤、特に抗生物質の使用など、人間の腸内細菌叢の組成を変える可能性のある多くの要因があります（1– 4）。したがって、Bellikci-Koyu et al（19）によって観察された結果は関連性があり、メタボリックシンドロームの個人にケフィアを使用することでヒト腸内細菌叢の調節を証明するさらなる研究への道を開きます。 |
| ケフィアと肥満 |
| 腸内毒素症および帝王切開による出産や処方栄養補給などの小児期の腸内細菌叢形成の他の決定要因は、小児期および成人期の両方で肥満を発症するリスクが高いことに関連しています（3、68）。抗生物質、特にマクロライド、アモキシシリン、セフジニル、バンコマイシン、およびテトラサイクリン（69）で治療された子供は、抗生物質が腸内細菌叢の組成を変化させ、異生物状態を引き起こす可能性があるため（3、70）、肥満の発生率が高かった（3、70） 。さらに、腸内細菌叢は肥満と富栄養化の状態で明らかに異なり（62、71）、これは腸内細菌叢と肥満との関係を強化します。したがって、肥満と太りすぎは、体脂肪の過剰または蓄積とその結果としての健康リスクの増加を特徴とし（72）、腸内細菌叢の影響も受ける可能性があります。 |
| ケフィアは、炭水化物と脂質の消化に関連する酵素を阻害することによって肥満に対して作用する可能性があり、その結果、エネルギー放出が少なくなります。たとえば、Tiss et al（39）は、豆乳から製造されたケフィアを含む発酵飲料を使用して、高カロリー食による肥満下のラットのin vitroおよび腸と膵臓におけるリパーゼとα-アミラーゼの活性を評価しました（表1）。 |
| インビトロ分析において、この研究は、ケフィアがα-アミラーゼおよび膵臓リパーゼを阻害する能力を示した。著者らは、この能力は、発酵プロセス後に飲料に存在するゲニステイン、ダイゼイン、グリシテインなどのイソフラボンアグリコンの存在に関連していると想定しました。インビボセクションでは、発酵飲料で処理された肥満動物は、身体活動を行うためにより刺激された。ケフィアを投与されたグループでは、腸および膵臓のリパーゼ活性が低下し、総コレステロールとLDLコレステロールが低下し、HDLコレステロール率が上昇し、体重が減少しました。ケフィア摂取後、腸および膵臓のα-アミラーゼ活性の阻害、およびその結果としての血糖値の低下、ならびに肝臓および腎臓組織の毒性からの保護も観察されました。つまり、この発酵飲料は肥満に関連するパラメーターを逆転させることができました（39）。 |
| Bourrie et al（28）はまた、脂肪からの40％カロリーと1.25％コレステロールの食餌で誘発された肥満のC57BL / 6雌マウスの体重増加と血漿コレステロールの減少に関してケフィアを評価しました。動物は、12週間にわたって100μLのケフィアまたはミルクを受け取り、4種類の伝統的なケフィアと1種類の市販のケフィアを飲みました（28）（表1）。 |
| 伝統的なケフィアの中で、2つのタイプは体重増加と血漿コレステロールを減少させ、1つのタイプは肝臓のトリグリセリド沈着を減少させました。これは、代謝機能を改善して肥満を制御する可能性を示しています。結果の違いは、発酵飲料の微生物学的組成、粘度、およびpHが異なるためです（28）。 |
| Kim et al（33）は、高脂肪食誘発性肥満および非アルコール性脂肪肝疾患のC57BL / 6マウスにおけるケフィールの抗肥満効果を評価しました（表1）。Lactobacillus kefiri DH5株は、腸内腔のコレステロールの低下と脂肪組織のPPARaのアップレギュレーションを通じて作用し、体重、脂肪組織、血漿脂質パラメーターを低下させることができました。PPARaは、脂質の酸化とその結果としての炭水化物と脂質の代謝のプロセスに関与する転写因子であり、その活性化は脂肪肝と炎症の増加に関連していることに注意してください（73）。 |
| さらに、この菌株を消費した動物は、補充されていない動物と比較した場合、プロテオバクテリアおよび腸内細菌科の数が少なく、腸内細菌叢の組成に変化が見られました。 これらの結果は、Lactobacillus kefiri DH5が肥満の治療のための潜在的なプロバイオティクス株であることを示しています（33）。 |
| Lim et al（35）は、ケフィア粒に由来する細胞外多糖類の効果を評価し、発見された有益な効果は、ケフィアに存在する細菌によって生成される細胞外多糖類の粘度に関連している可能性があることを示しました（表1）。著者らは、エキソポリサッカライドが脂肪生成の供給を通じて、invitroで肥満を抑制することができることを観察しました。また、体重増加、脂肪組織重量、および血漿超低密度リポタンパク質コレステロール濃度（VLDL）の低下がin vivoで発生しました（35）。 |
| このような生体内の結果は、細菌代謝物の存在と、食欲抑制を生成し、エネルギー消費とグルコースおよび脂質吸収を低減する製品の粘度の両方によって説明されました。 さらに、ケフィアの細胞外多糖類の供給は、アッケルマンシアの存在量を増やすことができました（35）。Akkermansia muciniphilaは、摂取した食事に応じて変化し、腸内細菌叢を調節し、脂肪組織の炎症状態を変化させ、体重、肥満、炎症マーカー、生化学的パラメーターなどの代謝パラメーターを改善します。これは、肥満の治療に大きな可能性を示唆しています（ 74）。 |
| ケフィアと糖尿病 |
| 糖尿病の発症は、軽度の慢性炎症に関連しています。 腸内細菌叢の不均衡によって支持される腸透過性の変化は、この炎症の発生を促進し、全身性インスリンへの耐性をもたらし、結果として糖尿病を発症します（3、75）。 さらに、妊娠中の母親の健康、帝王切開による出産、小児期の抗生物質の使用、小児期の腸内毒素症の存在など、腸内細菌叢の形成に影響を与える要因も糖尿病の発症に関連しています（ 3）。 |
| グルタミン酸ナトリウム誘発性メタボリックシンドロームのウィスターラットを用いた研究では、全乳ケフィア（強制経口投与により10週間）がインスリン抵抗性を低下させることが観察されました。 このような結果は、動物が消費したカルシウム含有量、およびケフィアの発酵中に生成された生物活性化合物に起因していました。 さらに、ケフィアは筋細胞によるブドウ糖の取り込みを刺激し、それがインスリン抵抗性の低下に寄与しました（37）（表1）。 |
| Lactobacillus mali APS1は、糖尿病の治療に役立つ可能性のあるケフィア粒から分離された菌株です。 高脂肪食を摂取しているマウスを用いた研究（表1）では、この系統の投与により、血清グルコースとHOMA指数が低下し、グルカゴン様ペプチド（GLP-1）と酪酸のレベルが上昇しました（29）。 HOMA指数の低下は血糖コントロールを示し（76）、GLP-1の増加は空腹のコントロールと、血糖恒常性の維持に不可欠なインスリン産生細胞である膵臓ベータ細胞の保護の可能性を示します（77）。 さらに、最近のレビューでは、糖尿病における腸内毒素症の特徴としての酪酸含有量の減少について論じています（78）。 したがって、これらの結果は肯定的です。 |
| ヒトでは、35〜65歳の60人の糖尿病患者を対象とした研究で議論されているように、糖尿病の治療におけるケフィアの有益な役割も観察されています。 患者はケフィアプロバイオティクスグループと従来の発酵乳グループの2つのグループに分けられ、両方とも600 mL /日の治療ドリンクを8週間受けました。 介入後、ケフィアを補給した患者は、他の発酵飲料を摂取した患者よりも空腹時血糖値と糖化ヘモグロビンの値が低くなりました（24）（表1）。 |
| ケフィアによって生成された健康的な結果は、そのプロバイオティクス組成、主にラクトバチルス菌とビフィズス菌に起因していました。 これらの細菌は、インスリン分泌性ペプチドおよびグルカゴン様ペプチドの産生を刺激し、筋細胞によるグルコースの取り込みを増加させるため、血糖降下作用を示します。また、血流で利用可能なブドウ糖を使用する肝グリコーゲンの産生を刺激します（24）。 |
| ケフィアと肝臓病 |
| 腸内細菌叢によって生成される毒素と代謝性内毒素血症の画像、つまり腸透過性の変化は、軽度の慢性炎症の発症を可能にします。 この炎症状態は、トール様受容体とマクロファージの活性化を刺激し、肝臓と全身の炎症を引き起こし、腸内細菌叢と肝疾患の発生との関係を説明します（75）。 |
| 肥満への影響に加えて、 Lactobacillus kefiriDH5の摂取は肝保護効果を示しました。 この菌株を摂取した動物の肝臓の視覚的側面は、高脂肪食を摂取しなかった動物と同様であり、顕微鏡的には脂質の蓄積が少なく、脂肪細胞が小さかった（33）。 |
| ケフィアの肝保護能力は、農薬であるデルタメトリンによって引き起こされる肝毒性に対するケフィアの影響を研究したGolli-Bennour et al（31）によっても評価されました（表1）。 Wistarラットにおいて、著者らは、農薬を含まない対照群と比較した場合、デルタメトリンがアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、ビリルビン、コレステロールなどの肝臓パラメーターを変化させることを観察しました。 ただし、ケフィアの摂取量では、これらのパラメーターは低くなりました。 さらに、農薬とケフィアの供給は、デルタメトリンのみを投与されたグループと比較した場合、カルボニル化タンパク質とマロンジアルデヒドのレベルを低下させるだけでなく、カタラーゼとスーパーオキシドジスムターゼのレベルを上昇させることができました。 これらのタンパク質および脂質過酸化障害は、農薬による酸化ストレスおよび毒性の発生を示しています。 一方、ケフィアはそれ自体では酸化ストレスを誘発することができず、炎症状態を元に戻すことができました（31）。 |
| デルタメトリンのみを投与されたグループと比較した場合、農薬とケフィアで治療されたグループでは、組織学的およびDNA損傷も観察されませんでした。この組織学的および遺伝的破壊は、前述の炎症過程に起因します。 ケフィア単独で治療したグループは対照グループと同様の結果を得たため、ケフィアは炎症状態を元に戻すことができただけでなく、損傷を引き起こさなかったと結論付けられました。 この発見は、ケフィアが優れた抗酸化能力を持っていることを示しており（31）、酸化ストレスによって引き起こされるまたは媒介される肝障害の予防と治療における潜在的なツールです。 |
| 糖分の多いケフィア粒から分離されたLactobacillus mali APS1の効果は、高脂肪食を与えられたラットの脂肪肝でもテストされ、体重、体重増加、肝臓の脂質蓄積、ASTおよびALTと血清レベルの有意な減少を示しました。この菌株は、腸内細菌叢の組成の変化を通じて作用し、非アルコール性肝疾患に関連する細菌の割合を減らし、脂質代謝と酸化ストレス応答を調節し、脂肪肝の進行を抑制します（29）。 |
| ケフィアと心臓血管の変化 |
| 心血管疾患は、肥満の腸内毒素症にも関連しています（4）。 さらに、腸内細菌叢の変化は、トリメチルアミンN-オキシド（TMAO）などの化合物の生成につながる可能性があり、心血管疾患を発症するリスクを高めます（79、80）。 |
| Tung et al（40）は、高脂肪食誘発性アテローム性動脈硬化症のApo E – / –マウスにおけるケフィアペプチドの効果を評価しました（表1）。12週間の介入後、ケフィールの摂取により、、マクロファージとIL-1βおよびTNF-αサイトカインの放出。酸化ストレスの減少、炎症性免疫応答の抑制により、アテローム性動脈硬化症の進展が減少し、大動脈根部での脂質沈着が減少しました。さらに、ケフィアは単球の内皮接着を防ぎ、アテローム性動脈硬化症の進行を減少させました。これらの結果は、ケフィアの摂取がアテローム性動脈硬化症の予防と治療に役立つ可能性があることを示しています（40）。 |
| 心血管疾患の発生の危険因子の1つは脂質異常症です。 この意味で、宿主では、腸内細菌叢の多様性が少なく、腸内毒素症の可能性が高くなります。 つまり、炎症や腸透過性の変化の可能性が高くなり、宿主の健康に悪影響を及ぼします（81）。 |
| 脂質異常症では、短鎖脂肪酸と胆汁酸の産生に変化が見られます。 短鎖脂肪酸は、エネルギー生成、脂質生成、糖新生、およびコレステロール合成に関与する代謝物基質です。 一方、一次胆汁酸はファルネソイドX受容体に結合する可能性があり、この分子は肥満の発症にも関係しています。 両方の要因が脂質代謝と腸内細菌叢の変化に関与しており（81）、腸内細菌叢の調節が脂質異常症を予防するための治療的代替手段である可能性があることを示しています。 |
| ケフィアは脂質異常症の治療の選択肢かもしれません。 Choi et al（30）は、ケフィアが肥満誘発食を与えられたマウスの脂質パラメーターの増加を防ぐことを観察し、ケフィアが脂質腸吸収を防ぐことによって作用することを提案しました（表1）。 人間では、ケフィア飲料（250 ml）を8週間摂取すると、脂質プロファイルも改善されました。これは、低脂肪乳を摂取した対照群と同様でした。 脂質プロファイルのこの改善は、ケフィアの摂取によって達成された体重の減少、および短鎖脂肪酸と胆汁酸の産生の増加につながった腸内細菌叢で生成された変化に関連していました（23）（表1）; しかし、提供されるケフィアの量と介入時間は、脂質異常症を改善するための望ましい結果を達成するための基本であることに注意してください（27）（表1）。 |
| ケフィアと免疫 |
| 腸内細菌叢は免疫系の一部であり、免疫系の残りの部分がまだ形成されている最初の数ヶ月で特に重要であるため、小児期の腸内細菌叢の正しい形成は、赤ちゃんの完全な発達の基本です。 この文脈では、未熟児は免疫系、呼吸器系、神経系が未熟である可能性があり、それらの間の関係の可能性を示唆しています（3）。 さらに、免疫系と腸内細菌叢は共生機能を果たし、非炎症性ホメオスタシスの画像を維持します。腸内毒素症の場合、免疫系の活性化があり、これが宿主の免疫の変化につながります。 これらの変化は、自然免疫系の成熟を損なうか、1型糖尿病などの自己免疫疾患を引き起こす可能性があります（61）。 |
| ケフィアの免疫調節能力は、BALB / cマウスで、さまざまな濃度の市販のケフィア（1 / 10、1 / 50、1 / 100、または1/200の比率で希釈）と低温殺菌されたケフィア（1/6で希釈）を使用してテストされています。 、1 / 10、1 / 50、1 / 100の比率）。 結果は、ケフィアが腸のIgA産生を刺激し、Th1型免疫応答を阻害することによって用量依存的に免疫応答を調節することを示しています（41）（表1）。 |
| Le Barz et al（34）はまた、免疫代謝特性を持つプロバイオティクス株についてケフィアを評価しました（表1）。 Lactobacillus rhamnosusLb102とBifidobacteriumBf141は、内臓脂肪と炎症の減少、耐糖能とインスリン感受性の改善により、肥満の治療とメタボリックシンドロームで良好な結果を示しました。 これらの結果は、腸内細菌叢の調節とプロバイオティクスによる腸の完全性の維持によって説明されました（34）。 |
| 人間では、腸の完全性に対するケフィアの作用も観察されています。 28人の健康で太りすぎで無症候性の成人を対象とした研究では、ケフィアの使用により血清ゾヌリン濃度が変化することがわかりました（26）（表1）。 ゾヌリンは（ハプトグロビン2前駆体）密着結合の完全性、つまり腸の完全性の維持に関与するタンパク質です。 密着結合の存在下では、傍細胞内容物を通る分子の通過が制御され、炎症過程の発症と疾患の発生を防ぎます。 しかし、ゾヌリン産生の増加は、腸のバリアの機能の喪失につながり、その結果、抗原が傍細胞内容物を通過し、自然免疫応答が活性化されます（82）。 |
| ケフィアのプロバイオティクス能力は、腸内細菌叢の組成を調節することができ、血清ゾヌリン濃度を上げることによって過剰な腸透過性を防ぎました。 その結果、肥満で提案されているように、腸透過性が変化した場合に発生する軽度の慢性炎症のコントロールがありました（26）。 |
| ケフィアと神経学的変化 |
| 神経学的変化には多因子的な原因があり、腸内細菌叢もこのプロセスに関与しています。 腸内細菌叢の組成は、ミクログリアの健康と神経回路の発達に影響を与え、神経学的健康に貢献します（4）。 さらに、自閉症の人は特徴的な腸内細菌叢を持っており、腸内細菌叢と神経障害との関係を強化します（1–4）。 |
| Ｎoori et al（36）は、ニコチンの使用によるストレスにさらされた動物モデルのうつ病、不安および認知障害の治療における、大豆と牛乳の両方で発酵させたケフィアの役割を評価しました（表1）。 この目的のために、動物は不安を評価するために高架式十字迷路（EPM）、自発運動と不安を評価するためにオープンフィールド試験（OFT）、うつ病を評価するために強制水泳試験（FST）にかけられました。 どちらのタイプのケフィアも、不安を改善し、うつ病の重症度を軽減し、治療全体を通して認知機能を改善することができました。 ケフィアはセロトニンの前駆体であるトリプトファンが豊富な食品であるため、ケフィアはセロトニン代謝に作用する可能性があると考えられています（36）。 うつ病は、神経可塑性の発達を刺激することができる神経調節物質であるセロトニンである神経可塑性の変化に関連しています（83）。 したがって、セロトニンの調節は、うつ病を治療する古典的な方法です（36、83）。 |
| ケフィアは、その抗炎症能力を通じてニューロンを分解から保護することが報告されています。 さらに、ケフィアは学習と記憶を刺激する脳内の受容体を活性化できる可能性があります。 したがって、発見された認知機能の改善を考慮すると、ケフィアは、特にニコチン消費に関連する場合に、うつ病と不安の予防と治療の両方に使用できる可能性があります。 著者らは、結果は人間に外挿できると信じていました。 ただし、この仮説を確認するには、さらなる研究が必要です（36）。 |
| 腸内細菌叢を調節する能力、そしてその結果としての不安神経症とうつ病も、これらの疾患におけるケフィアの積極的な役割を示唆しています（38、42）（表1）。 ケフィアを与えられた動物は、おそらく腸脳軸に積極的に作用する特定の腸内細菌叢組成を示しました。 さらに、マイクロバイオームの分析を通じて、著者はケフィアがガンマアミノ酪酸（GABA）の生成を刺激することができたことを示唆しています。Lactobacillus reuteriが2-オキソグルタル酸をグルタミン酸に変換し、その後GABAに変換された可能性があると仮定されています。 ケフィアによる腸内細菌叢の調節のために、宿主の免疫および代謝系に利益をもたらす細菌株であるLactobacillus reuteriの産生が増加します（42）。 |
| ケフィアはまた、人間のうつ病をシミュレートする動物モデルで評価され、6週間の間に7つのストレッサーによってストレスが誘発されました。ケフィアから分離されたLactobacillus kefiranofaciens ZW3株を補給されたマウスは、動きが多く（環境を探索して社交する能力が向上したことを示します）、スクロースをより好み（動物が喜びを取り戻したことを示します）、より高い便中の水分量（うつ病の発生に関連する状態である便秘の可能性が低いことを示します）。さらに、放線菌、バクテロイデス、ラクノスピラ科、コリバクテリア科、ビフィドバクテリア科の増加とAkkermansia、およびプロテオバクテリアの減少に伴い、トリプトファン代謝の改善、抗炎症性サイトカインの増加、炎症誘発性サイトカインの減少、および腸内細菌叢の組成の変化がありました。（38）。 |
| これらの利点はすべて、ケフィアの摂取がうつ病の発症につながる代謝経路を変えることができたことを示しています。 しかし、ケフィアの利点がそれを消費する宿主によって獲得されるように、消費される最適な投与量を特定するためにさらなる研究が必要です（38）。 |
| 神経疾患におけるケフィアの役割は、人間でも研究されています。 たとえば、Ozcan et al（25）は、閉経後の女性の睡眠の質、生活の質、うつ病についてケフィアの摂取量を評価しました（表1）。 ケフィアの摂取量は、生活の質と睡眠の質と正の相関がありました。これは、費用対効果が高く、更年期障害の治療に代わる単純な戦略である可能性があります。 しかし、うつ病に関して有望な結果はありませんでした（25）。 |
| ほとんどの抗うつ薬の摂取は体重増加などの副作用を引き起こす可能性があるため、うつ病に対するケフィアの精神生物学的活動を評価する研究は非常に重要である可能性があります。 たとえば、カナダで実施された研究では、肥満と抗うつ薬の処方の高い有病率との間に関連がありました。 さらに、最も重度の肥満（クラスIIおよびIII）の抗うつ薬のより多くの処方が一般的に観察されます。 この場合、ケフィアの使用は特に興味深いものです。なぜなら、薬の使用は肥満を悪化させ、治療に対する肯定的な反応の可能性を減らす可能性があるからです（84）。 ケフィアは、肥満やうつ病の患者のケアにも役立つ可能性がありますが、その可能性を適切に評価するために、より多くの介入研究を行う必要があります。 |
| 結論 |
| ラテンアメリカ市場にケフィアを含めることは、非伝染病の補助療法として優れた代替療法を提示し、2016年にラテンアメリカのケフィア市場の価値が1億5,080万米ドルに達し、経済的見通しを示す可能性があります。 2021年までに約2億470万米ドルに上昇すると予想されています（85）。 |
| 腸内毒素症または代謝性内毒素血症の形での腸内細菌叢の変化は、生物全体に影響を与える軽度の慢性炎症の発生を可能にするため、全身的な活動を示します（図1）。 |
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| 図1 腸内微生物叢の変化のダイナミクスは、腸内毒素症などの望ましくない変化を引き起こし、軽度の炎症関連の慢性疾患を引き起こす可能性があります。 一方、プロバイオティクスやケフィアなどの発酵飲料の使用は、腸脳軸に直接影響を与える生物の恒常性の調節に影響を与える可能性があり、代謝性疾患の予防のための可能な戦略です。 |
| したがって、腸内細菌叢の調節は、病気の予防と治療のための優れた戦略として際立っています。 プロバイオティクス活性のある発酵食品の使用は、薬物治療やケフィアの栄養的な代替手段です。これは、動物や人間での消費に関する有害な影響がなく、低コストで、準備が簡単で、微生物組成が豊富で、生物活性が豊富なためです。 化合物、代謝物、およびペプチド-機能的な利点を持つ潜在的な食品として際立っています。 それに加えて、免疫調節、コレステロール低下、降圧、血糖コントロールなどの有望な効果が期待されています。 ただし、分子メカニズムと関与する微生物を深く理解することが必須であり、より適切に制御された人間の介入研究が必要です。 |
| 今後の展望 |
| ケフィアは、非感染性疾患の予防と治療に影響を与える可能性があるため、注目を集めている低コストの発酵製品です。しかし、ケフィアの微生物組成は、地理的位置、発酵マトリックス（砂糖を含む水溶液、全乳牛乳、脱脂乳牛乳、山羊乳、ロバ乳など）、環境条件（温度と発酵時間）、および製品の発酵に使用される穀物（g）/飲料（mL）の比率。また、酵母の存在と飲料中のそれらの割合、および製造条件などにより、さまざまな組成と特性の飲料が生成される可能性があります（表2）。したがって、将来の展望として、次の研究は、統一された生産プロトコルの開発、およびスターターカルチャーと飲料にどの微生物が存在するかを決定することに焦点を当てると考えられています。実際、最終製品はケフィアとして分類できます。 |
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| 参考文献（本文中の文献No.は原論文の文献No.と一致していますので、下記の論文名をクリックして、原論文に記載されている文献を参考にしてください） |
| この文献は、Front Nutr. 2021; 8: 638740.に掲載されたKefir and Intestinal Microbiota Modulation: Implications in Human Healthを日本語に訳したものです。タイトルをクリックして原文を読むことが出来ます。 |
