Thiago M. C. Pereira et al., |
概要 |
| 世界中で何百万人もの人々がアルツハイマー病（AD）またはパーキンソン病（PD）、2つの最も一般的な神経変性疾患（ND）に苦しんでいるという事実は、科学への永続的な挑戦でした。新しいツールは過去20年間に開発され、すぐに多くの研究所のルーチンに組み込まれましたが、最も価値のある科学的貢献は腸内細菌叢の「目覚め」でした。有益な／病原性の効果の不均衡や多様性の減少などの腸内細菌叢の障害は、体循環への望ましくない化学物質や細胞の通過をもたらす可能性があります。最近、微生物叢の回復／保存に対するプロバイオティクスの潜在的な影響も、重要な代謝物とビタミンの生成、病原体の排除、免疫系の成熟、および腸粘膜バリアの完全性に関して評価されました。したがって、このレビューの焦点は、利用可能なデータについて議論し、過去20年間に何が達成されたかを結論付けることです。この視点は、大規模なサンプルにおけるケフィアの影響の大きさに関する臨床試験を通じて確認を得るために必要な次のステップのプログラム開発を促進します。 |
1.はじめに |
神経変性疾患（ND）は、中枢神経系（CNS）のさまざまな領域の軸索およびニューロンのゆっくりとした段階的な変性を特徴とし、運動および／または認知障害を引き起こします。 これらの複雑な障害は、神経変性を悪化させる2つの主要な全身状態である酸化ストレスと炎症と密接に関連しています[1,2]。 このレビューは、パーキンソン病（PD）、アルツハイマー病（AD）、認知症、てんかんなどの慢性神経障害の重要な原因である酸化ストレスと炎症に対するプロバイオティクス ケフィアの治療上の利点の議論に焦点を当てています。 |
| 効果的な学際的アプローチと神経保護療法の継続的な探求にもかかわらず[3,4]、神経変異性疾患はまだ不治であり、これらの疾患に苦しむ患者は高い医療費に屈します。 現在のデータに基づくと、主に低中所得国で、世界中で5,000万人がこれらの障害の影響を受けていると推定されています[5]。 4秒ごとに新たな症例が出現すると推定されており、2050年には人口の高齢化によりこれらの疾患に苦しむ人々の数は1億1540万人に達すると予測されています[6]。 |
| 2.腸内細菌叢：宿主を守るための並外れた戦闘機の軍隊 |
過去10年間で、宿主の腸に生息する微生物間の相互作用を理解することを目的とした実験的および臨床的研究の数の異常な増加が観察されました[6、7、8]。 公開された論文の数に基づいて作成された図1の線グラフに示されているように、それらはPubMedで索引付けされています。 図1の下のグラフは、腸内細菌叢が20年前のものであることを示しています。つまり、2000年に発行された数件の論文と、2020年に発行された論文の数によって示されています。プロバイオティクスに関連する論文の進化を示す線は、 同様の勾配と大きさです。 この分野でこの論文数が増加している理由は、「オミクスベース」のアプローチで作業している多くの研究者が腸内細菌叢の分野に参加または新しい機会を生み出したためである可能性があります[6、7、8、9]。 したがって、生物医科学は、新しい魅力的なシナリオの新しい機会と展望に直面しています。 |
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| 図1 PubMedにリストされている索引付きジャーナルに年間発行された論文の数をプロットすることによって作成された概略図とグラフ。 矢印は、炎症、酸化ストレス、高血圧、アンジオテンシン／ ACE2などの多因子的かつ相互作用的な関係を示しています。 2020年にアンジオテンシン/／ACE2に関連する論文数が急増したのは、COVID-19での役割によるものと解釈しました。 下のパネルは、「腸内細菌叢」の論文数が大幅に増加していることを示しており（〜26,000）、プロバイオティクスの使用に基づく治療の現在の関連性と、ケフィアが同様のプロファイルを示していることを示しています。 ACE2：アンジオテンシン変換酵素タイプ2。上の図は、このレビューの共著者の1人、パーキンソン病に12年間苦しんでいる76歳の研究者によって作成されました。 |
| 胎便と糞便のサンプルの遺伝子配列分析[10]に基づくと、腸内細菌叢は出生前の母親の健康状態、在胎週数、出産方法、摂食の種類の影響下で新生児から始まるというのが一般的な見解です。 環境の質および毒素への曝露（図2、乳児から高齢者への腸内細菌叢の進化の概略的な時間経過を参照）[10、11、12、13、14]。 したがって、適切な構成が確立されると、共生コミュニティは、5つの主要な門で構成される109〜1012人の戦士の信じられないほどの軍団と見なすことができます。 |
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| 図2 乳児の生後初期の腸内細菌叢（「オミクス」アプローチで特定）の播種に影響を及ぼし、アルツハイマーおよびパーキンソン病の発症を予測できるいくつかの負の要因（従来型および非従来型）を示唆する概略図。 神経変性疾患に影響を与える負の要因を検索することに加えて、私たちの意見では、この分野の検索は、100周年の寿命であるものを説明できる機能（バイオマーカー、エピジェネティックな影響）にも拡張する必要があることをお勧めします。 この図は、このレビューの共著者の1人、76歳の研究者が12年間パーキンソン病に苦しんでいることによっても作成されました。 |
| 腸内細菌叢の最初の役割は、病原性微生物から宿主を保護し、毒素や薬物の影響を中和することです[12、13、14]。 2番目の役割は、必須の代謝物／ビタミンを提供し、イオンと分子の吸収を促進して、結腸細胞に追加のエネルギー源を生成することです[15]。 たとえば、小腸のさまざまな部分から吸収される食事成分は、短鎖脂肪酸（SCFA）を提供し、食物摂取量の削減、エネルギー消費量の増加、およびインスリン感受性の改善に貢献します（詳細については他の場所を参照してください[16,17]）。 第三段階は、上皮細胞系統の栄養過程（成長と分化）に関連しており、胎児期に開始される免疫系の発達と成熟に重要です[18]。 |
| 加齢に伴う病気は、人生の早い時期の変化の結果である可能性があることを考えると（図2）、乳児の腸内細菌の分析は興味深い問題になっています[14,19]。この期間中の不十分な微生物コロニー形成は、腸内毒素症につながり、成人期の健康に影響を与える可能性があることを強調することが重要です。図2に示すように、高血圧、子癇前症、肥満、早産などの母体の障害は、新生児の腸内細菌叢の播種に影響を与えます。健康な妊娠は、生後1年間の胎児の免疫系の発達をサポートします[13,20]。免疫系の発達は長期生存の重要な条件であるため、これは重要です。この点で、DNA損傷に関連する老化プロセスが神経変性疾患の発症と重症度に大きく影響するというコンセンサスがあります。新生児の胎便はすでに豊富な門と非常に多様な種を示していますが、医療報告書を作成するための正常値のリファレンスガイドを確立する必要があります[19]。図2に示すように、新生児の腸内細菌叢の組成は、出生モード（膣と帝王切開）、栄養の種類（粉ミルクと母乳育児）、汚染物質への環境曝露（例、ビスフェノールA）[14,20,21]および毒素[22,23]、さらにこの人生の段階で、腸管関連リンパ組織（GALT）の成熟が起こることが知られています[24]。 |
| 乳児期には、腸内細菌叢は、相利共生細菌と酵母の多様な組成を示す遺伝子配列決定アプローチにより、内的要因と外的要因の間のインターフェースメディエーターです[19]。 これらの微生物は宿主を保護し、成熟時の免疫恒常性の達成に関連しています。これは「ユービオーシス」として知られています。 対照的に、「腸内毒素症」という用語は、防御微生物と病原性微生物の間の不均衡に関連しており、宿主を多様な侵入者に感受性にし、不健康な代謝物と多様な免疫結果をもたらします[25]。 したがって、本レビューの目標は、老化プロセスが神経変性疾患につながる可能性のあるメカニズムについて議論することであり、他の場合には、1世紀以上にわたって人を保護することです。 |
| 最近の疫学研究では、2050年に60歳以上の世界人口が100％増加すると推定されています[26]。これは、老化に関連する神経変性疾患と心臓代謝性疾患の数も同じ割合で増加する可能性があることを意味します[27]。多くの国で、すべての年齢の人々がグローバリゼーションの影響を受けており、残念ながら、不健康な人々のために千年紀の「健康的な食事」（たとえば、地中海式およびアジア式の食事ピラミッド。聖書の創世記25：8を参照）を放棄しました。ネガティブな要因と考えられている西洋型食生活[28,29,30]。バランスの取れた腸内細菌叢は、食物繊維、野菜、果物が豊富で、胆汁酸の分泌に伴い、L-カルニチン、リポ多糖（LPS）、動物性脂肪の摂取量が減少することに依存していることはよく知られています。いくつかの証拠は、宿主の食習慣が酸化ストレスと炎症の決定要因であることを示しています。より具体的には、低タンパク食は高レベルのビフィズス菌と乳酸桿菌種と関連していた[31]。この点で、低レベルのバクテロイデス門とクロストリジウム菌は、短鎖脂肪酸を整形式で選択的な腸バリアと互換性を保ち（密着結合の完全性で粘液分泌を増加させ）、結果として生じる過体重状態を回避します[32]。興味深いことに、栄養失調の状態はビフィズス菌と乳酸桿菌の不均衡につながり[32]、腸内毒素症に寄与する通性嫌気性菌の増殖を促進します[16,33]。食事に加えて、腸内細菌叢は、加齢、汚染物質、衛生、および喫煙、高アルコール摂取、座りがちな生活などの他の環境要因に対して非常に脆弱であると考えられています（図2を参照）。 |
| 微生物叢は消化管に沿って変化します（小部分と大部分）[34]。ただし、微生物の主な代謝は大腸の管腔部分で発生します。これは、微生物学的、生化学的、または遺伝的アプローチを通じて微生物の組成/分布を分析するための糞便サンプルの使用を検証します。健康な腸内細菌叢の「ゴールドスタンダード」の特徴は存在しませんが、私たちのグループは現在、腸の安定性の重要な指標として、400種を超える豊かさと7を超える属の多様性を考慮しています。したがって、異なる民族、性別、年齢、および生理学的状態の被験者間で大きなばらつきがあるため、より良い分析のために、より正確な指標を確立する必要があります。その挑戦にもかかわらず、我々は少なくとも4つの保護種の存在を説明します：ラクトバチルス属。 （1〜6％）[35]、Akkermansi muciniphila（1〜5％）[36]、Faecalbacterium prausnitzi（5〜12％）[37]およびBifidobacterium spp. （1〜6％）[38]。健康な個体では、優勢なファーミキューテス門とバクテロイデス門に大きなばらつきがあることがわかっていますが、相対的な割合は、豊度の指標としても使用できます[10]。臨床診療では、腸ユービオーシスの最も関連性のあるマーカーは、85〜95％の範囲のファーミキューテス門とバクテロイデス門（FとB）の存在量によって計算でき、それらの割合（F ／ B）の指数は約> 0.7 [5] です。もう1つの証拠は、ほとんどの高齢の健康な個人が、ある割合のファーミキューテス門／バクテロイデス門（〜0.6）を示すことです[39]。一方、不健康な老化は腸内毒素症を引き起こす可能性があることが一般的に観察されています[40,41]。 |
| この問題を解決するには、粘液で覆われた上皮壁の境界の形態機能的な腸の完全性の関連性を認識して、病原体や望ましくない食事由来の化学物質が体循環に侵入するのを防ぐことが重要です。 不十分な保護ムチン産生、樹状細胞機能不全、異常な密着結合（免疫系を損なう）、および腸内微生物によって発酵される食品由来の生物活性化合物の産生低下などの他の要因も、腸内毒素症の典型的な表現型です[42]。 |
| 3.脳腸軸：腸内毒素症の治療を改善するための並外れた進歩と機会 |
| 腸内細菌叢-脳弓反射は、双方向の方法で相互通信します（直接自律神経系、免疫学的および神経内分泌経路を介して）、これは、アルツハイマー病、てんかん、パーキンソン病などの神経変性疾患の病態生理学において重要な構造であり、病態生理学は主に腸内細菌叢が機能不全のときに発生します[43–45]。主なつながりは、内臓を脳に接続する約80％の求心性（感覚）および20％の遠心性（運動）線維で構成される迷走神経を介しているようです[44、45、46、47]。さらに、「神経免疫相互作用の交差点」（[43]を参照）として知られるこの神経は、腸内細菌情報を中枢神経系に伝達する、微生物叢代謝物の変化の重要なセンサーです[48]。全体として、このシステムは認知機能と運動機能を統合することができ、適応または不適切な反応の誘発を可能にします。新しい証拠は、迷走神経線維を介して（迷走神経-迷走神経反射を介して）コリン作動性抗炎症経路があり、腸細胞間の密着結合の機能的完全性を促進し、したがって腸内毒素症によって誘発される腸の漏出の脆弱性を回避することを示しています[43,45 ]。一方、中脳水道周囲灰白質[49,50]、扁桃体、視床下部が関与するストレスの外部状況（「戦うか逃げるか」反応など）からの入力は、迷走神経活動を阻害する可能性があります。これらの構造の機能不全は、上記のように、胃腸管を危険にさらし、胃腸障害（例えば、過敏性腸症候群および炎症性腸疾患）および/または神経変性疾患を引き起こす腸内毒素症が原因である可能性があります[45,51]。 |
| 腸管関連ニューロンに対する腸内細菌叢の影響は、迷走神経の関与を超越しています。 また、腸の恒常性において糖質コルチコイドとカテコールアミンの組み合わせが果たす重要な役割を強調する必要があります。 糖質コルチコイドに関しては、腸内細菌叢がストレス関連ホルモンであるコルチコステロン（ヒトではコルチゾール）を調節できることを示す証拠があります。 たとえば、Sudo et al [52]は、プロバイオティクスの補給が無菌マウスのコルチコステロンを減少させることを示しました。 これらのデータを裏付けるように、無菌の齧歯動物で高コルチゾール症が観察されました[53]。 しかし、密接に関連している脳、腸内細菌叢、および副腎皮質機能を結びつけるこの複雑な双方向の関係に関与する可能性のある経路を明らかにする必要があります[54,55]。 並行して、いくつかの最近の研究は、細菌のいくつかの種がカテコールアミン（例えば、ノルエピネフリン）を生成することができることを示しました。そして、それはまた交感神経反応に貢献します[56,57]。 興味深いことに、2020年に、別のグループが、腸脳回路を介して交感神経経路を活性化できる、腸内の「微生物叢依存性」調節因子の可能性を示しました[58]。 補完的なメカニズムを介して作用することにより、腸内毒素症がレニン-アンジオテンシン系の過剰活性化[59,60,61]およびアルファ／ベータ受容体を発現する標的細胞の増強に関与する可能性があることも知られています。 したがって、腸と自律神経系の間に「悪循環」があることは合理的であるように思われます[62]。 |
| 近年、私たちは心血管／腎臓病とケフィアを使用したプロバイオティクスサプリメントに焦点を当てています。 ケフィアとその神経変性疾患に対する利点については別のセクションで詳しく説明しますが、有益な細菌に曝露した後のマウスとラットでの実験的調査で観察されたいくつかの直接的／間接的な交感神経遮断メカニズムを示すことが重要です（図3）。 |
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| 図3 腸内細菌叢および腸内毒素症を血流および自律神経系を介して心血管疾患に結び付けるいくつかの関連する分子経路。 モジュレーターの主なメカニズムには、自律神経系の神経内分泌、求心性、および遠心性経路（迷走神経および交感神経成分）、活性酸素種（ROS、赤い円で表される）、炎症マーカー（白および青の円）、および食事が含まれます代謝産物（短鎖脂肪酸：SCFA;リポ多糖：LPS、緑色の円）は、循環系に送達されて脳に到達し、NDに関連する統合領域を接続します。最近の出版物[14,63,64,65]に基づいて、ケフィアの保護効果を強調するために、別個の領域（腎臓、腸、心臓、および脳）が表されています。すべての画像は、以前の出版物から変更および再構築されました。この図は、このレビューの共著者の1人、76歳の研究者が12年間PDに苦しんでいることによっても作成されました。 |
| 4.脳-心臓-腎臓の相互接続：ケフィアの役割 |
| 脳と心臓血管系の関係は、基礎的および臨床的調査の継続的な焦点となっています。その世紀の終わりに、レニンの発見は、脳と循環器系の間の統合的な関係のための新しい道を開きました。ここでは、神経系を腎臓、心臓、血管に接続する統合ドットを示す以前の研究を再検討し[47、64、66]、その双方向の全身相互作用について説明します（図3を参照）。私たちの仮説は、付随する自律神経自律神経失調症、血管機能障害、および高血圧の有病率は、脳血管障害と組み合わされると、進行中のアルツハイマー病および他の慢性または急性関連神経変性疾患に寄与するか悪化する可能性がある病態生理学的状態であるというものです。このレビューは、レニン-アンジオテンシン系（RAS）の過活動、自律神経系の不均衡、および高血圧のさまざまな実験モデルで観察された内皮機能障害の減弱に対するケフィアの治療作用を強調しています[9,63,64]。 |
| RASの発見につながった約200年間の実験的および臨床的研究の後、アンジオテンシンIIは人体で最も統合的な内因性物質の1つであると考えられています[67,68,69,70,71,72]。 RAS恒常性作用は、ナトリウムと容積を減らすための腎臓センサーによって提供され、静脈血へのレニンの生成をもたらし、次にアンジオテンシンIを合成します[69,70,71,72]。 このペプチドは、高血圧作用を促進するアンジオテンシン変換酵素（ACE）によって生物活性オクタペプチドアンジオテンシンIIに変換されます[73,74,75,76]。 |
| 現在、増え続ける証拠は、RASと自律神経系との統合された関連性を示しています。これらは高血圧の病因に重要な貢献をしています（図1および図3を参照）[50,77]。 約30年前、私たちの研究室は、アンジオテンシン依存性高血圧モデル（2K1C）で、心拍を制御する迷走神経系の優位性が、心臓のリズムと力の増加を含む交感神経活動によって上回っていることを示しました[78]。 他の研究グループと同様に、私たちは主な研究分野に、原発性および続発性高血圧の病因を理解することを目的として、脳、腎臓、および心臓血管系の間の統合的作用を含めるように求められました[68,69,73,74]。 最近、血圧の神経制御と腸内細菌叢との関係を報告しました。 |
| 私たちのグループや他の人々は、近年、腸内毒素症と高血圧との関係の調査に専念してきました[14、41、63、64、79、80]。 本質的および腎血管性高血圧症の動物モデル（マウスおよびラット）を使用して、プロバイオティクス ケフィアの有効性を調査した。 自然発症高血圧ラット（SHR）モデルでは、ケフィアの慢性投与（8週間）により、ROS / NOの不均衡が回復することにより、高血圧が大幅に軽減され、内皮機能障害が改善されることが示されました[7]。 その後、この同じグループは、同じ実験モデルで、このプロバイオティクスが環境汚染物質の影響からも保護することを実証しました[14]。 さらに、ケフィアは薬理学的ACE阻害薬と同様の効果を示しました[7,14]。 興味深いことに、この抗ACE活性[65]および抗アテローム生成効果（図4）[80]は、ケフィアの可溶性非微生物画分を使用しても達成できます。 |
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| 図4 脂質沈着（LDLノックアウトマウス）と内皮層（SHRモデル）の両方におけるケフィアの血管保護の役割を示す、私たちの研究室からの実例となる画像。 画像は以前の出版物から再構成および修正されました[7,80]。 さらに、拡大率（「b」から「f」まで）で描かれ、ケフィア実験の効果および臨床研究を実証するために私たちの研究室が使用した何百万もの微生物が共生して生息する単一の穀物の「内界」を実証します [7]。 |
| Monteiroと共同研究者は最近、プロバイオティクス ケフィアの降圧作用を実証する論文を発表しました[63]。 著者らは、ケフィアが2K1C高血圧ラットにおいて、腎および全身のRAS阻害を通じて高血圧を予防することを明確に示しました（図3を参照）。 この実験モデルにおけるケフィアの他の注目すべき効果には、ネフロン構造と内皮機能障害の改善、高レベルの活性酸素（血漿および腎臓組織）の減衰、および大動脈内皮表面の損傷した構造が含まれます[63]。 |
| 何十年もの間、高血圧のさまざまなモデルで、共通の特徴を共有していることを観察してきました。室傍核、脳弓下器官、視床下部によって血液量を制御する神経領域のアンジオテンシンIIによって媒介される自律神経系の不均衡です[47、 51,73]。 上記の議論に基づいて、NDと心血管疾患は、迷走神経の影響と影響の機能不全の結果である可能性がある微生物叢-腸-脳軸に関連していると推測できます。古典的な薬理学的アプローチ[73,81]を使用して、私たちの研究室は腎血管性高血圧症、自然発症高血圧ラット、および一酸化窒素の遮断によって誘発される高血圧症のモデルでさえ、交感神経系が持続性高血圧症の主な原因であることを示しました[82]。 |
| 2015年に、2つの異なる研究グループが腸内毒素症と高血圧との関連の可能性を観察しました[83,84,85]。その後、いくつかのグループ（私たち自身を含む）は、腸内細菌叢と交感神経系の間のコミュニケーションがどのように発生するかについて、この問題の解明に深く専念してきました。 Klippelと共同研究者[64]は、血圧と心調律の神経制御に関する新しい洞察を提供しました。彼らは、Wistar-Kyoto（WKY）ラットを特徴付ける心臓迷走神経緊張制御（自然発症高血圧ラットの制御）が交感神経活動によって無効にされることを示しました。したがって、高血圧の人は、血管抵抗の増大と大動脈への心臓の血液ポンプの増加を引き起こす同じ神経障害を共有しているように見えます。著者らはまた、古典的な薬理学的アプローチを使用して、脳を介した血圧の反射制御に対するケフィアの有益な効果の可能性の寄与を自然発症高血圧ラットで調査しました。彼らは、迷走神経および交感神経の反射制御（圧反射）の障害を発見しました。これは、動物をプロバイオティクスケフィアで60日間処理することによって大幅に弱められました[64]。これらの結果は、直接血圧記録のスペクトル分析によっても確認されました。自然発症高血圧ラットでの我々の発見を支持して、同じモデルで示されたToralら[71]は、腸内毒素症に寄与し、血圧制御を損なう神経炎症を強化する交感神経活動を増加させた[71]。 全体とし自然発症高血圧ラットて、血圧の強直性および反射性脳制御は、プロバイオティクスケフィアが少なくとも一次（自然発症高血圧ラット）および二次（2腎臓、1クリップ（2K1C））高血圧モデルにおいて有望な非薬理学的療法であることを示唆しています。 この新しい治療法の適用可能性は、今後の臨床試験で確認する必要があります。興味深いことに、認知症、アルツハイマー病、閉塞性睡眠時無呼吸などの神経細胞の異常は、血液脳関門（BBB）の破壊などの脳血管異常によっても特徴付けられます[40,85–87]。これは腸内毒素症に関連しているようです [86]。 プロバイオティクスの補給は、心血管疾患と神経変性疾患の発症に対する有望な補助戦略である可能性があります（図3および図4を参照）。 |
| 5.酸化ストレスと戦う方法に関するレッスン |
| 1985年にSiesとCadenasが「細胞と臓器の酸化ストレス」という用語を初めて特徴づけたとき、いくつかの慢性神経変性疾患の過程でこのプレーヤーの実際の影響を測定した研究者や臨床医はほとんどいませんでした[88]。ここ数十年で、この「フリーラジカル化学」は生化学のサブフィールドを超えて進歩し、生理学、微生物学、病理学、および薬理学の主要な学際性に到達しました。しかし、酸化ストレスは、老化に悪影響を与える「悪循環」で作用することにより、いくつかの神経変性疾患の病因において重要な役割を果たしていることがすでに知られています[40,87]。古典的に、レドックス生物学および/または医療分野におけるこのグローバルな概念は、レドックスシグナル伝達の混乱、分子損傷[88,89]、および炎症[90-92]につながる酸化剤と抗酸化剤（酸化剤を好む）の間の不均衡の状態として定義されます。最近のデータは、この酸化還元バランスが、胃腸管と血管脳関門の破壊に密接に関与している酸化ストレスを調節するカルテット「腸-脳-微生物叢-免疫細胞」の基本であることを明らかにしています[93,94]。このセクションでは、酸化ストレスと脳腸軸の完全性を維持するために戦う「驚くべき戦士の世界」との間の強力な相互作用を明らかにする最近のデータを要約します。 |
| 神経系は高いエネルギー需要を必要とし、発エルゴン酸化過程を促進することが知られています。そして、スーパーオキシドアニオン（O2•-）、過酸化水素（H2O2）、一酸化窒素（NO）などのROSにさらされることが多いニューロンで最高潮に達し、ヒドロキシルラジカル（•OH）やペルオキシナイトライトイオン（OONO• −）などの強力な酸化剤に変換されます[40,89,95]。 同時に、いくつかの研究は、神経系がニューロンのスーパーオキシドジスムターゼ（SOD）や星状細胞に局在するグルタチオン／グルタチオンペルオキシダーゼ（GSH /／GPx）などの低レベルの抗酸化酵素を示すことを示しています[ 87,96,97,98]、これはp53シグナル伝達によるアポトーシスの影響を受けやすい[99]。したがって、これらのメカニズムは、酸化ストレスによって誘発され、変性過程の影響を受けやすい中枢神経系の脆弱性に寄与するように見えます。最近の研究では、複雑な微生物相と宿主のクロストークが、脳に到達する可能性のある直接的および間接的（リポ多糖、アミロイドタンパク質、抗生物質など）経路を介して中枢神経系の酸化ストレスにおいて調節的役割を果たす可能性があることが明らかになりました。循環または迷走神経を介して、ミクログリアを活性化してROSを過剰産生します[87,100]。したがって、腸内死菌叢-腸-脳軸は、次のセクションで説明するように、いくつかの神経学的状態に対する新しい治療戦略の「オープンゲート」でした。 |
| 生理学的低酸化剤曝露は通常、レドックス制御と細胞シグナル伝達を必要としますが、超生理学的濃度は非特異的な標的に対処し、ミトコンドリア機能の阻害と脂質、タンパク質、炭水化物の構造的修飾、そして少なくともDNAへの損傷をもたらします[74,89,101,102,103]。たとえば、ROSによって引き起こされる脂質過酸化は、Ca2 +に対する透過性の増加と膜電位の低下を伴う、膜流動性の三日月形の喪失に至ります。並行して、最近のデータは、真核生物の条件下で、腸の上皮内層が基礎レベルのROSを生成し、腸バリアの恒常性に寄与し、中枢神経系を間接的に保護する可能性があることを発見しました[87]。一方、腸内毒素症は、中枢神経系のROSレベルの上昇の原因と結果の両方である可能性があり、その結果、酸化促進および炎症促進メカニズムに寄与し、神経変性プロセスにつながります[95,104,105]。 |
| 現在、酸化ストレスは伝統的な間接的な方法で研究されています また、脂質過酸化の生成物（例えば、マロンジアルデヒド[106,107]）および4-ヒドロキシノネナール[108]）、酸化タンパク質の生成物（例えば、高度酸化タンパク質生成物（AOPP））[40]、および「コメットアッセイ」により、単一細胞レベルでDNA切断を測定する効率的なツール[101,103,109,110,111 ]を評価することにより、神経変性疾患でも調査されています。 さらに、共焦点および生細胞イメージング、フローサイトメトリー、および／またはHPLC法を使用した直接検出法が採用され（詳細については、Dikalov et al.、2014 [112]を参照）、O2 •-、H2O2および•OH／OONO•-種の明確な関与の調査が可能になりました[40,101,102,103,113,114,115,116,117,118]。 これらのアッセイは高い分析感度と精度を示すため、後で説明するように、間接的および直接的な方法は、神経変性疾患に対する可能な治療戦略を調査するための補完的なツールです。 |
| 要約すると、比類のない科学的進歩にもかかわらず薬理学的治療の失敗が特徴的な世紀において、プロバイオティクスが神経変性疾患に対抗する役割を果たすことができる多様な経路の知識を深めることは非常に重要であるように思われます。 健康における腸内細菌叢の役割とプロバイオティクスの予防／治療の可能性を考えると、このレビューでは、アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性異常や発作の繰り返しとして現れる神経変性疾患てんかん障害に対するプロバイオティクス戦略の成功に焦点を当てます。 |
| 6. 神経変性疾患におけるプロバイオティクス：なぜそれが薬物相互作用のための有用なツールになるのでしょうか？ |
| 新たな研究によると、プロバイオティクスの使用は、神経変性疾患の進行に対して興味深い戦略を提供し、神経炎症を軽減し[40,119,120,121]、胃腸機能を改善し[122,123]、腸の漏れを減らすことができます[124,125]。 薬は効果を生み出さず、代わりに生理学的機能を調節します。 したがって、神経系のパフォーマンスを改善するプロバイオティクスを使用する戦略は、薬物反応を相乗的に最適化して、一般に「難治性」グループに割り当てられた患者の薬物効果を維持および／または回復することができます。 さまざまな神経変性疾患で成功した例を以下に示します。 |
| アルツハイマー病に関して、Akbari et al（2016）[107]は、Lactobacillus acidophilus、Lactobacillus casei、Bifidobacterium bifidum、Lactobacillus fermentum（それぞれ2×109コロニー形成単位CFU / g）は、認知機能といくつかの酸化性および炎症性バイオマーカーを改善しました。 しかし、2年後、同じ研究グループが実施した別の研究では、認知症の患者との一貫性のない効果が明らかになりました。 これは、少数の被験者、主にアルツハイマー病の重症期にある患者の包含、プロバイオティクス細菌の投与量と製剤そして一種のサプリメント曝露時間[126]など、いくつかの制限（このタイプの試験で一般的な問題）によって正当化されました。 予備的な動物の証拠は、認知機能に対するプロバイオティクスの潜在的な保護的役割を支持していますが、アルツハイマー病被験者を対象とする最近のメタアナリシスは物議を醸しており、長期のランダム化試験を伴うさらに大規模な対照試験が依然として必要です[127]。 |
| 2番目の例はてんかん患者についてです。残念ながら、薬剤耐性てんかんは関連する問題であり、一般集団よりも罹患率が高く、生活の質が低い[128]。並行して、炎症はヒトてんかんの病態生理学の主力であり、炎症性血清サイトカインは発作の重症度と頻度に関連しています[128,129,130]。関与する生体分子メカニズムに関する多くの質問は未解決のままですが、Gómez-Eguílaz et al（2018）[128]は、最近プロバイオティクスの補給を観察しました（Lactobacillus acidophilus、Lactobacillus plantarum、Lactobacillus casei、Lactobacillus helveticus、Lactobacillus brevis、Bifidobacterium lactis、B.lactis、および Streptococcus salivarius subsp Thermophilus、それぞれCFU〜1011）は、発作の数を減らし、患者の生活の質を向上させる可能性があります。 興味深いことに、Lactobacillus rhamnosus、Lactobacillus reuteri、およびBifidobacterium infantisを使用したペンチレンテトラゾール（PTZ）による発作の実験モデルで示されたプロバイオティクスサプリメントの正の効果はわずか3年でした（それぞれCFU〜109、3週間の強制経口投与）[ 131]。 最近では、Kilinc et al（2021）[132]は、Wistarウィーナーラットにおけるプレバイオティクス+プロバイオティクスサプリメント （CFU〜109含有Bifidobacterium lactis、Bifidobacterium breve、Bifidobacterium longum、Bifidobacterium bifidum、Lactobacillus acidophilus、Lactobacillus casei、Lactobacillus plantarum、Lactobacillus salivarius、Lactobacillus rhamnosus、Lactobacillus bulgaricus Ascophyllum nodosumおよびイヌリン）の抗てんかん効果を裏付けました。また、抗酸化作用を示し、神経炎症を軽減します。 |
| パーキンソン病は、黒質のドーパミン作動性ニューロンの喪失に関連する運動系機能の障害を特徴とする多臓器疾患です[133,134,135]。 運動障害（安静時振戦、姿勢の不安定性、および筋肉の硬直を特徴とする）および非運動症状（感覚障害、嗅覚機能障害、疼痛、および胃腸機能障害）は、パーキンソン病の古典的な特徴として長い間認識されてきました[135,136,137]。最近のレビューでは、微生物叢の改変と腸内細菌叢のいくつかの潜在的な分子メカニズムがパーキンソン病の病因に関連していることが明らかになっています（[135,137,138]を参照）。 2011年の最初の臨床研究では、Lactobacillus casei Shirotaを含む発酵乳を5週間摂取した慢性便秘のパーキンソン病患者が、便の一貫性と排便習慣を改善したことが示されました[122]。 5年後、プロバイオティクス（Lactobacillus acidophilus とBifidobacterium infantisの錠剤あたり60mg）を3か月間使用した別の研究でも、パーキンソン病患者の腹部膨満と腹痛が軽減されました[139]。 2019年に、プロバイオティクス製品（Lactobacillus acidophilus、Bifidobacterium bifidum、Lactobacillus fermentum、およびLactobacillus reuteriを含む）を使用した無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験が実施され、パーキンソン病患者の臨床（運動）および生化学的（代謝パラメーター）結果が観察されました [140]。興味深いことに、この製品を3か月間補給すると、マロンジアルデヒド（MDA）、血中グルタチオン（GSH）（酸化ストレスの軽減）、インスリン感受性、および高感度C反応性タンパク質（hs-CRP）の低下に好ましい影響がありました。 パーキンソン病におけるプロバイオティクスの有益な効果を予測する可能性は存在しますが、そのメカニズムは依然として不明確で、多様で、幅広いものです。さらに、パーキンソン病の利点を実証する実験的および／または臨床的証拠はまだ非常に限られており、確認のためのさらなる研究が必要です[137]。 |
| 一般的なドーパミン置換物質であるレボドパ（およびカルビドパまたはベンセラジド）が、徐脈症状を制御するために使用される最も効果的な薬剤であることは十分に確立されています。 しかし、パーキンソンビョウ患者の「オンオフ」運動変動は、食事のアミノ酸と腸内細菌叢によって間接的に調節されるレボドパのバイオアベイラビリティに大きく依存していることが知られています[121]。最近、van Kessel et al（2019）[141]の研究は、近位小腸（例えば、Enterococcus）における細菌性チロシンデカルボキシラーゼの豊富さが、パーキンソン病患者におけるレボドパ治療の脳の外のドーパミンの剰な早期分解による投与計画の増加を説明できることを強調しました。プロバイオティクスの補給は、腸内細菌叢の組成を変え、腸と脳の両方の部位の神経炎症を減らし、腸の漏れを減らし、細菌の移動を避け、胃腸機能を改善するための興味深い戦略である可能性があります[137,142]。 したがって、神経学的患者（難治性患者を含む）でのプロバイオティクスサプリメントが治療の失敗を回避し、多剤併用および／または毒性（不必要な再調整による）を減らすことができることを考えると、プロバイオティクスと薬物の相互作用は有望な研究ラインです そして、患者、その家族、そして人を中心としたケアに関連する影響を与える可能性があります。 |
| 7. シンビオームとパトバイオーム：神経変性疾患における腸の新しい理解 |
| 「微生物叢」という用語は一般に生物医学分野で使用されていますが、この単語は真核生物を除外することを明確にすることが重要です。一方、「シンビオーム」という用語は、宿主を除く関連生物の集合体全体を表します[143]。私たちのレビューでは、神経変性疾患に対する管腔内の原核生物の関連性を示しているので、「微生物叢」という用語をテキスト全体に適用することができます。それでも、プロバイオティクス ケフィアには、Kazachstania、 Kluyveromyces、Naumovozyma [144]、 Saccharomyces cerevisiae, Kluyveromyces marxianus (以前は Candida kefyr) [145] や Candida albicansなどの真菌種も含まれていることを考慮する必要があります。 そして、進行性の神経変性疾患におけるこれらの真核微生物の有益な関与を排除することはできません。 |
| 同様に、「病原菌」という用語は、宿主での相互作用の結果として健康状態の低下に関連する一連の宿主関連生物（ウイルス、原核生物、および真核生物）を指します。さらに、このレビューでは、原核生物が腸内毒素症に及ぼす影響を実証することに重点を置いています。したがって、単純ヘルペスウイルス1型、サイトメガロウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス脳脊髄炎ウイルスなどの神経変性過程におけるウイルスの影響を研究することに関心があります（[146,147,148,149]を参照）。 |
| 8. ケフィアの簡単な歴史と生化学的特性：適切なサプリメントの基礎 |
| 伝統によれば、ケフィアのグレイン（図4を参照）は、アッラーから預言者モハメッドに贈られました。預言者モハメッドはそれをコーカサスの人に渡し、コーカサスの人から手渡しで世界に広がりました[150]。発酵乳の起源は古代にさかのぼります。おそらく、人間が食べ物に動物の乳を使い始めたときです。コーカサスの人々は、革のバッグ（動物の皮）に入れて運ばれた新鮮なミルクが時々発酵し、生乳よりも貯蔵寿命が長い炭酸飲料[151]をもたらす可能性があることを発見しました[152]。聖書はまた、「マナ」と呼ばれるケフィアに似た製品を、モーセが率いるイスラエルの人々に、約束の地に向かって砂漠に滞在している間に神から提供された奇跡的に生産された食物として説明しています（出エジプト記16章）。これは「預言者の飲み物」という用語を正当化します[153,154]。ケフィアは、チビコス、「預言者モハメッドのグレイン」、「チベットのキノコ」、「ヨーグルトの植物」、「ヨーグルトのキノコ」、「ケフィア」、「キアファー」、「ケファー」、「ナポン」、「ケピアン」および「キッピ」としても知られる発酵乳です。この用語は、トルコ語の「キーフ」に由来します。これは、「幸福」または「幸福」を意味します[100,153,154,155]。 |
| 世界の一部の地域では、ケフィアはまだ人気のある製品ではありません。しかし、中央ヨーロッパ、アジア、および一部のアメリカ諸国では、さまざまな種類のミルクの発酵によって、個人消費用に職人規模で市販されており[100,156]（表1を参照）。それでも、この発酵乳はその機能特性のために支持者を獲得しました。ケフィアは、比較的安定した微生物の集団を含むグレインから製造された、発酵した酸っぱいわずかにアルコール性のミルクです[7,157]。発酵プロセスは、ケフィアに特徴的な風味と香りを与える一連の化合物に加えて、その栄養補助食品の特性に関与する生物活性物質を生成します[158]。既存のデータは、ケフィア飲料の定期的な摂取による健康上の利点を示唆しています。これらの化合物は、免疫調節[159]、抗菌[160,161]、抗腫瘍[162]、抗炎症[40,163]、抗酸化[7,14,40,63,101,115]などのケフィアの生物学的特性に関連していました。これらの健康増進効果は、ケフィア微生物、それらの間の相互作用、およびミルクの発酵から生成される生物活性化合物に関連しています[164]。他の微生物の中でも、酵母、乳酸菌、酢酸菌の共生関係があります[100,151]。しかし、ケフィアの微生物組成は、原産地、発酵時間、基質の種類、および操作技術によって異なります[7,165,166]。 |
| 表1.さまざまな著者によって公開されている、ケフィア発酵プロセスで使用される主な動物用ミルクソースで確立された化合物。 |
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| 乳酸菌の予防効果と治療効果は、前世紀の初めにイリヤ・イワノビッチ・メチニコフ（老年学の父）が発酵乳を定期的に摂取することで寿命を延ばすという理論を発表したときに研究されました。それ以来、科学者たちはこれらの観察結果を裏付け、プロバイオティクス微生物の消費をさまざまな実験モデルの病状の調節と関連付けてきました[7,63,101]。 ケフィア粒から最も単離された微生物は、ラクトバチルス属(L. casei, L. acidophilus, L. brevis, L. kefiri, L. plantarum, L. kefiranofaciens subsp. kefiranofaciens, L. kefiranofaciens subsp. kefirgranum, L. parakefir), Lactococcus (L. lactis subsp. lactis), Leuconostoc (L. mesenteroides), Acetobacter, Kluyveromyces (K. marxianus), Saccharomyces [7,165,166]そして最終的には上記の他の属）を含みます。 この微生物相は共生平衡にありますが、常に一定であるとは限りません[7,191,192]。 |
| ケフィアの伝統的な製造方法は、グレインの4％を牛乳に加えることで直接行われ、できれば低温殺菌または煮沸してから、グレイン接種のために25°C（室温）に冷却します[7,9]。 室温で18時間から24時間まで変化する発酵期間の後、グレインは濾過によって発酵飲料から分離され、後で新しい基質への接種に使用されます。 乳酸発酵にかけられた濾液を冷蔵庫に移し、24時間そのままにした。 この段階では、酵母はアルコールとCO2を生成し、製品をより爽やかにします[7,101,193]。 |
| 細菌と酵母によるミルクの二重発酵は、乳酸、酢酸、グリコール酸、エチルアルコール、CO2、ビタミンB12、および多糖類が豊富な食品をもたらし、製品に独特の感覚特性を与えます[194]。 ケフィアの物理化学的組成は、発酵に使用されるミルクの種類によって大きく異なります。 典型的なケフィアには、89〜90％（m / m）の水分、0.2％の脂質、3.0％のタンパク質、6.0％の炭水化物、0.7％の灰分、1％のアルコールと乳酸が含まれています[195,196]。 要約すると、ケフィアの官能的特徴は、その主な最終製品に起因する可能性があります[197]。 たとえば、エタノールとCO2は、ケフィアに独特でエキゾチックなさわやかな香りを与えます[193]。 さらに、乳酸はわずかに酸性で苦い味を促進し、アセトアルデヒドは発酵乳の特徴的な風味に関係しています[198]。 |
| 現在、私たちは孤立したプロバイオティクス成分に焦点を当てた研究の数が増えています。一方、私たちの研究室では、実験や臨床研究でケフィアグレインから発酵させた伝統的な全乳を使用しているため、歴史を無視することなくケフィアの未来に直面しています。ケフィアグレインを研究することの利点は、それが微生物叢全体に似た高スペクトルであることです。同様に、ケフィアグレインでは、多糖類ケフィラン（他の乳発酵製品にも存在します）は、バクテリアと酵母が生きて増殖するマトリックスとして機能します[199,200]。ケフィランの生成につながる代謝経路はよく理解されていませんが、この多糖類は、主にグルコースとガラクトースからなる六糖類と七糖類の反復単位で構成されており、分岐があります[37,192]。ケフィアグレインの豊かさを維持し、探求するために、私たちのグループはケフィアのシンバイオティクス特性を利用し（詳細な説明については[150]を参照）、同時にプロバイオティクス（細菌と酵母）とプレバイオティクス（ケフィラン）の成分を探求しました。 |
| 9. 近い将来をターゲットにする：酸化ストレスと炎症に対するミルクケフィア |
| 強力な証拠は、ケフィアの薬用アプリケーションをサポートしています。 一般に、ケフィアは腸内細菌叢に作用し、そのプロバイオティクス微生物および／または生物活性化合物を介して保護／治療効果を仲介します[201]。 この点で、ケフィアは、アルツハイマー病やパーキンソン病に関連するものなどの標的臓器や脳統合領域に全身的に到達する化合物を提供することにより、宿主の健康を改善します[201,202]。 これらの潜在的に有益な化合物は、乳酸と酢酸、ビタミン、揮発性化合物、栄養補助食品成分、そして特に「カプトプリルのような効果」を含む乳タンパク質に由来する小さなペプチドを含む発酵プロセス中に生成されました[9,164]。 最近、多くの研究がケフィアの重要な役割を報告しており、そのほとんどは、生物活性化合物を飲料の抗酸化および／または抗炎症特性と関連付けています[163,182,203,204,205]。 |
| 上記のように、酸化ストレスは生物学的システムに深刻な損傷を引き起こし、慢性疾患の発症につながります。この文脈では、証拠はケフィアの抗酸化特性を示しています。インビトロでは、ケフィアは、DPPHフリーラジカルおよびABTSアッセイによって測定された抗酸化能を示しました[177]。その抗酸化作用に加えて、ケフィアは酸化的損傷からのタンパク質の用量依存的な保護を示し[173,206]、ケフィアはまた、インビボで有意な抗酸化効果を示した。過去10年間で、私たちのグループは、ケフィアが酸化ストレス依存性疾患の治療に適した食品であることを示してきました[7、14、40、63、80、101、115]。ケフィアの摂取は、活性酸素の生成を減少させ[7,101]、抗酸化酵素（カタラーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、およびグルタチオンペルオキシダーゼ）活性を増加させます[207,208,209]。したがって、ケフィアは、タンパク質、脂質、炭水化物、および核酸を保護し、アポトーシスプロセスを回避することにより、活性酸素の有害な影響から細胞を保護します[7、40、101、115、210]。 |
| 以前の証拠は、ケフィアの抗炎症および免疫調節の可能性を示しています。 炎症に関連する合併症は、慢性疾患による罹患率と死亡率の主な原因です。 ケフィア由来のペプチドは、NF-κBシグナル伝達経路を阻害し[163]、抗炎症性（IL-10）を増加させ、炎症性サイトカイン（INF、IL-1β、IL-6、TNFなど）の産生を減少させました[40,115,159,204,211]。 |
| 要約すると、ケフィアの有益な効果は、私たちや他の人たちによって以前に実証されたように、その抗炎症および抗酸化特性に関連しており[40,163,212]、アポトーシスを防ぎ、その結果、神経変性を防ぎます[213,214]。 したがって、このプロバイオティクス飲料は、神経変性疾患に対処する従来の治療法のアジュバントとして機能する可能性を示しています。 |
| 10. 神経変性疾患とケフィア：約束か現実か？ |
| 神経変性疾患は、神経変性を悪化させる2つの主要な全身状態である、酸化ストレスと炎症に関連する進行性の神経機能障害と障害による運動と認知障害を特徴とする慢性の不治の衰弱状態です[1,2]。 4秒ごとに新たな症例が出現すると推定されており、2050年には人口の高齢化によりこれらの疾患に苦しむ人々の数は1億1540万人に達すると予測されています[5]。 |
| 神経系の構造と神経細胞の機能の根底にある分子プロセスに関する知識は、神経変性疾患の病態生理学と分子損傷を理解するために重要です[98]。 病因は異なりますが、酸化ストレスと炎症は、特定の脳領域での神経細胞死と収縮に関連しているため、神経変性疾患の一般的な特徴です[98,215]。 神経ストレスは、シナプス機能障害、タンパク質分解システムの障害、活性酸素産生の増加、ミトコンドリア機能障害、DNA損傷、炎症、およびcAMP依存性を含むメカニズムによる興奮毒性に関連しています[98,216,217,218,219,220]。 |
| 神経変性は炎症とそのメディエーターに関連しており、これらが一緒になって内皮機能障害（血管脳関門破壊につながる）[44]、アポトーシス[221]、ネクロトーシス[222,223]、神経オートファジー[224,225]、星状膠細胞症[226]、アミロイドβおよびタウタンパク質[227,228]の蓄積を引き起こします。 活性酸素に関連するこれらのイベントは、神経変性イベントを引き起こします[227,229,230,231]。さらに、他の経路が調査されました。一例として、2012年に、Iliff et al [232]によって初めて、「グリンパ系」（グリア依存性リンパ輸送の略）と呼ばれる脳代謝廃棄物クリアランスの重要なメカニズムが説明されました[233]。 アミロイドβおよびタウタンパク質の蓄積が、グリンパクリアランスの障害により脳内で起こり、神経変性疾患を悪化させる可能性があるという実験的証拠があります[228,232,233]。このシステムに関与するタンパク質の中で、AQP4は脳脊髄液の恒常性に重要な役割を果たしているようであり、少なくとも部分的には、リンパ系の障害を正当化します[234,235]。研究においてエキサイティングな分野ですが、人間の脳のリンパ系をより詳細に特徴づける必要があるため、この問題を含む革新的な診断および治療戦略が依然として必要です[228]。 |
| 内因性の要因を超えて、環境は病気のリスクと経過に影響を及ぼし、神経変性疾患の病因に寄与する可能性があります[236,237]。 生涯の食事の種類と構成は、脳機能に重要な長期的な影響を及ぼします[238]。 心血管疾患における既知の効果に加えて、栄養素は、変性疾患に関連するニューロンのエピジェネティックな変化を誘発します（図1を参照）[239,240]。 |
| 近年、腸内細菌叢の変化を神経変性疾患に関連付ける論文の数の増加が観察されました（図1を参照）。 消化管の微生物組成は、免疫、神経、内分泌シグナル伝達などのさまざまな経路を介して神経組織に影響を与え[241,242]、行動、血管脳関門の完全性、神経新生、神経伝達物質の産生に影響を与えます[243]。 酸化ストレスに反応して、腸内細菌叢の多様性が変化し、それが神経炎症を引き起こし、その結果、神経変性を引き起こす可能性さえあります[244,245]。 |
| この問題に関しては、腸-脳軸に関与するケフィアと分子の影響を監視するために、最新の設定（「腸オンチップ」、オルガノイド、3D培養など）が必要になります[246,247]。 |
| レビューのこの最後のセクションでは、ブラジルのトランスレーショナルリサーチグループによる調査の対象であるケフィアの神経保護特性を強調して、過去3年間に発表された調査結果に焦点を当てたレビューを初めて提供します。 |
| 10.1 認知症で新しいことは何か？ |
| アルツハイマー病の認知症は、主に高齢患者における認知機能の進行性、全体的、および不可逆的な低下です[227,248]。 アルツハイマー病は、播種性神経変性と2つの古典的な病因性バイオマーカーすなわち老人斑（NP）と神経原線維変化（NFT）[98,227,249] の特徴を示しています。 老人班はβ-アミロイドペプチドの細胞外沈着物ですが、神経原線維変化は過剰リン酸化タウタンパク質の凝集によって形成されます[227,250,251]。 アルツハイマー病の神経変性プロセスは、動的で多面的な生化学的現象です。可溶性アミロイドβオリゴマー（AβO）の存在は、N-メチルD-アスパラギン酸（NMDA）受容体の異常な活性化とシナプス後のCa2 +レベルの異常な増加により、シナプス機能障害を誘発し、興奮毒性を引き起こします[227,248]。さらに、タウの過剰リン酸化は、機能障害と神経細胞死の間の必要なポイントである可能性があります[227,252]。 |
| 酸化ストレス理論によると、アルツハイマー病の神経細胞死は、細胞の生体分子と相互作用する活性酸素が原因で発生し、この疾患の主要な神経病理学的症状に先行する機能変化を引き起こします[40,227,249,252]。実験的研究は、低レベルの抗酸化化合物を伴う高活性酸素生成のために、細胞再生はアポトーシスおよび老人斑および神経原線維変化の形成前の初期の自動制限現象であることを示しています[227,252,253]。 |
| 神経炎症は、アルツハイマー病の病因に関連する役割を果たすプロセスです[254]。 以前の証拠では、インターロイキン（IL）-6、腫瘍壊死因子-α（TNFα）、インフラマソーム複合体（NLPR3）など、アルツハイマー病の認知障害に関与する炎症性分子の数が増加していることが確認されています[255,256,257]。 さらに、他の著者は、炎症性サイトカイン（例えば、IL-1、IL-6、TNF-α、IL-8、およびIL-12）と進行との間に正の関連性を示しています[40,254,258]。 さらに、これらの神経炎症性サイトカインは、β-アミロイドクリアランスを損ない、脳内にこのタンパク質が蓄積する可能性があります[254,259,260]。 |
| アルツハイマー病の病因における中心的なメディエーターとして酸化ストレスと炎症を強調する数十年にわたって普及した古典的なシナリオは、最近、上行性で多面的な「驚くべきアクター」である腸内細菌叢によって加わった（図1を参照）。 ただし、後者のアクターは（独白のように）単独で輝くのではなく、酸化ストレスと炎症の間の激しい相互作用（対話）で行動します。 一例として、細菌のリポ多糖は、アルツハイマー病に直接関連するサイトカインや他の炎症性分子のレベルを上昇させる可能性があります[261,262,263]。 一方、プロバイオティクスサプリメントのさまざまな供給源は、学習と記憶の認知プロセスを調節し[40,264,265,266,267]、酸化ストレス[40,252,268]と炎症性サイトカインレベル[40,254]を減らすことができます。 |
| Ton et al （2020 ）[40]によって公開された私たちのグループのデータは、プロバイオティクス ケフィアを90日間補給すると、グローバルな認知機能と即時および後期記憶が大幅に改善され、建設的なスキルを伴う機能が大幅に改善されることを初めて示しました。 さらに、ケフィアは活性酸素を低下させ、アルツハイマー病患者の血漿タンパク質酸化、炎症性サイトカイン、およびアポトーシスの減弱をもたらしました[40]。 私たちの研究では代謝および血行力学的プロファイルは評価されていませんが、プロバイオティクスの慢性的な使用は、血圧、インスリン感受性、および脂質プロファイルの改善に加えて、認知症の被験者の認知能力を有利に変更することはよく知られています[107,269]。 |
| 他の研究では、ケフィアの補給が神経活性および神経内分泌合成（例えば、アセチルコリン、ドーパミン、セロトニン、ノルアドレナリン、アドレナリン、グルタメート、ガンマアミノ酪酸および脳を含む派生神経栄養因子（BDNF））そしてその受容体の発現[35,107,270,271,272,273]を媒介する神経調節プロセスにも寄与することが示されていることを強調することが重要です。 |
| 10.2 脳炎とケフィア：新しい洞察 |
| 脳炎は、直接感染または自己免疫反応による脳組織の炎症を特徴とし、一般的な難治性疾患として認識されています[274]。 それらの中で、ラスムッセン脳炎（RE）はまれな慢性炎症性神経変性疾患であり、進行性およびびまん性の脳炎症／悪化（およびその結果として片側性脳萎縮）によって定義され、重大な認知機能低下と片麻痺、そして残念ながら難治性てんかんを伴います[115,275,276,277]。 病態生理はまだ不明ですが、多発性炎症、大脳半球に限定された免疫性神経膠症[277,278]、ミクログリアの活性化[279]、そして最近では腸内毒素症が観察されました[115]。 |
| 現在まで、抗てんかん薬と大脳半球切除術による利用可能な治療法は、発作の抑制／軽減をもたらします[280]。 同時に、以前の研究では、特に海馬領域での炎症性サイトカインの放出の増加と神経興奮性活動の増加に腸内毒素症が関連しており[115,281]、これらの要因がてんかん原性と神経炎症のプロセスを引き起こすと考えられています[282,283]。 これに関連して、腸内細菌叢の調節はてんかんの治療戦略となる可能性があります[284]。 腸内細菌叢を有益に変化させる可能性のある機能性食品の中には、自己免疫疾患を持つ個人の腸内細菌叢の組成を回復する能力などの肯定的な結果を示したケフィアを含むプロバイオティクスがあります[35,115]。 |
| ラスムッセン脳炎にはまだ説明されていない病因と病態生理学がありますが、腸内毒素症に関連するてんかんを含む神経変性疾患に関連する研究の数は近年増加しています[283,285]。 腸内細菌叢には、500種以上の微生物が存在します[286,287]。 この点で、さまざまな病気の進化と発達に対するプロバイオティクス食品の影響がますます調査されています[7,35,63,101,115]。 最も研究されている微生物の中には、 乳酸、酢酸、プロピオン酸を生成し、腸のpHを下げ、バクテリオシンを生成し、バイオサーファクタントを生成し、微生物の拮抗作用を発揮する[288]ラクトバチルス属とビフィズス菌属があります。 |
| 炎症性サイトカインは、てんかん患者の脳の炎症に関連するバイオマーカーです[289]。 最近、Hermann et al 2001 [290]は、TNF-αがニューロンの興奮性を変化させる神経調節特性を示すことを示しました。 これらのデータを確認すると、抗TNF-α薬（アダリムマブ）で治療されたラスムッセン脳炎患者はてんかん発作の減少を示しました[291]。 さらに、Kobylarek et al 2019 [289]は、IL-1Bレベルが全身性間代性てんかん発作、IL-6が発作の重症度、IL-8が部分発作と重症度に関連していることを示しました。 |
| 脳腸軸におけるケフィアの作用機序は完全には理解されていませんが、臨床的証拠は 腸内毒素症の減少は、生活の質だけでなく認知機能や運動機能にも影響を与える状態である難治性てんかんの補助療法の可能性を表している[115]。 したがって、発作を制御することを目的とした非従来型の治療戦略のスクリーニングは、神経変性疾患と戦うための新たな戦略であるように思われます。 たとえば、ラクトバチルス菌とビフィズス菌の腸の維持は、IL-1BやTNFαなどの炎症マーカーの血清レベルを減衰させる能力と関連していました[115,292,293]。このテーマに関して、今年、私たちのグループはLemos et al（2021）[115]で調査結果を発表しました。これは、ビフィズス菌の数の有意な増加を（初めて）示しました。 ラスムッセン脳炎患者のラクトバチルス菌は、ケフィアが腸内細菌叢のコロニー形成を改変することによって腸内毒素症を治療できることを示唆しています。さらに、プロバイオティクス ケフィアは、炎症性サイトカインの発現低下と活性酸素産生に関連する微生物叢の調節により、神経保護効果の可能性があり、認知障害が少なくなりました[115]。これらの細菌属の増加は、腸内細菌叢の再確立の重要な指標であることが証明されました[250,294,295]。 |
| 10.3 ケフィアとのパーキンソン病との戦い：現在のシナリオと将来の展望 |
| 発酵乳の消費は健康と長寿に関連していますが[296]、パーキンソン病との関連についてはさらに調査が必要です。最近、Olsson et al（2020）[296]は、約82,000人のスウェーデンの成人を含む大規模なコホート研究を発表しました。対照的に、発酵乳（サワーミルクとヨーグルト）の摂取は、パーキンソン病を発症するリスクの増加とは関連していなかった[298]。現在まで、図5に示されているように、ケフィアを含む試験はまだ公開されていません。特に、トライアド「炎症-酸化ストレス-神経毒性プロセス」がパーキンソン病に関与しています。一方、ケフィアの補給は、私たちの研究グループ（上記）によってメンバーのために発表された臨床調査で以前に観察されたように、これらの関連する柱を弱めることができます。したがって、シンバイオティクス発酵乳の特徴を示すこのプロバイオティクス（宿主に有益な影響を与えるプロバイオティクスおよびプレバイオティクス、[299]を参照）は、将来のパーキンソン病進行に対する潜在的な治療戦略になる必要があります。 |
| 11.将来の研究の進歩のための結論と展望 |
| 心血管疾患と神経変性疾患は、個人の生活の質を著しく損なう可能性があります。これは、治療の可能な代替案、さらには患者の生活の質の改善を探求する科学的研究の必要性を示しています。 このレビューでは、慢性疾患におけるプロバイオティクス ケフィアの現在の状況と将来の展望を示し、その影響を主に心血管疾患と神経変性疾患における実際の結果に変換することを目的としています。 慢性疾患に対する非薬理学的介入としてのケフィアの分野での機会は、それが腸内細菌叢にどのように影響し、宿主と相互作用するかについて私たちが学ぶことができることから大いに生じます。 腸内細菌叢は、酸化促進性および炎症性の状態に影響を与えることにより、心血管疾患および神経変性疾患の病因において重要な役割を果たします。これらのエンドポイントは現在完全には満たされていませんが、このプロバイオティクスの可能な治療用途の観点から、最近の洞察と有望な結果について説明します。この見方は、ケフィアの研究が微生物の特性評価と飲料に含まれるポストバイオティック化合物によって推進された近年に現れました。この状況のために、in vitro、in vivo、およびin silicoのアプローチは、慢性疾患に対するケフィアの影響を明らかにするために設計されました。臨床転帰に対する個人差の影響を理解することは、慢性疾患におけるケフィア補給の有効性に大きく貢献するでしょう。ただし、腸内細菌叢とケフィアの間の相互作用を解明することは、課題を提示し続けています。この点で、将来の研究は、マイクロバイオータの組成を含む個々の特性に基づいた臨床試験の層別化に焦点を当てる必要があります。 |
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| 図5 加齢性認知症とアルツハイマー病に苦しむ患者と、繰り返して激しい発作のエピソードを示す若い患者で実施された臨床研究に基づいた、最先端の結論を示す図式スキーム。 パーキンソン病の進行におけるケフィアの役割はまだ文献で報告されていないことに注意する必要があります。 |
| 参考文献（本文中の文献No.は原論文の文献No.と一致していますので、下記の論文名をクリックして、原論文に記載されている文献を参考にしてください） |
| この文献は、Antioxidants 2021, 10(11), 1845に掲載されたThe Emerging Scenario of the Gut–Brain Axis : The Therapeutic Actions of the New Actor Kefir against Neurodegenerative Diseases を日本語に訳したものです。タイトルをクリックして原文を読むことが出来ます。 |