中垣技術士事務所公式サイト

　大腸がん（CRC）は依然として世界的な健康上の大きな課題であり、世界で3番目に多く診断されるがんであり、がん関連死亡原因の第2位となっています（1 ）。大腸がんは、KRAS（訳者注：KRAS遺伝子は、細胞の増殖や分裂をコントロールするシグナルを送る役割を持った「がん遺伝子」の一種です）、p53（訳者注：p53とは、細胞の異常な増殖を抑え、がん化を防ぐために最も重要な役割を果たしているがん抑制遺伝子（およびそこから作られるタンパク質）のことです）、およびAPC遺伝子（訳者注：APC（Adenomatous Polyposis Coli）遺伝子は、細胞の増殖やがん化にブレーキをかける「がん抑制遺伝子」です。この遺伝子に異常（変異）が起こると、細胞が異常に増殖しやすくなり、大腸がんなどの発生に深く関わることが知られています）の変異に加え、Wnt/β-カテニン経路（訳者注：Wnt/\(\beta \)-カテニン経路は、細胞の増殖、分化、胚発生を制御する重要なシグナル伝達経路です）やTGF-β/BMP/SMAD経路（訳者注：TGF-β/BMP/SMAD経路とは、細胞の増殖、分化、発生、組織の線維化など、生命維持に極めて重要な役割を果たす細胞内シグナル伝達経路です）などのシグナル伝達経路の異常によって、結腸または直腸における細胞の制御不能な増殖とアポトーシスの障害が引き起こされ、発見されずに放置されると転移につながる可能性があります（1）。

　大腸がんは歴史的に50歳以上の人々に多く見られてきましたが（2）、近年のデータでは、特に若年成人やヒスパニック系などの特定の民族グループにおいて、早期発症型大腸がんが憂慮すべきほど増加していることが明らかになっています（1,3 ）。食事、ライフスタイル、腸内細菌叢が大腸がんのリスクに大きな影響を与えることが示されており、プロバイオティクスを豊富に含むヨーグルトは予防対策において有望な補助食品として位置づけられています[図1]（1）。

図1. 大腸がんの予防および補助療法におけるプロバイオティクスを豊富に含むヨーグルトの保護的役割の概要

2.疫学と危険因子

　大腸がんの発症には、遺伝的要因、環境要因、生活習慣など、複数の要因が関与しています。年齢と家族歴は依然として重要な非修飾性危険因子ですが、大腸がんリスクのかなりの部分は、食事、運動、薬物使用などの修飾可能な行動に起因しています（1,4）。

2.1.食事と生活習慣

　近年の研究では、食事と生活習慣が腸内細菌叢を変化させ、大腸がんの発症と進行に影響を与えることが明らかになっている（1,4,5 ）。肥満、運動不足、喫煙、飲酒、環境曝露などの要因は、腸内細菌叢の恒常性を著しく乱し、ディスバイオシス（腸内細菌叢の異常）を引き起こし、発がん性を高める可能性がある（1,4）。

　食物繊維、ポリフェノール、オメガ3脂肪酸が豊富な食事（植物性食品やヨーグルトなどの発酵食品に豊富に含まれる）は、より多様で回復力のある腸内細菌叢と関連付けられています（1）。一方、赤身肉や加工肉、飽和脂肪、精製糖の摂取量が多い西洋型の食生活は、炎症誘発性で腫瘍形成性の細菌の増殖につながります（1,5 ）。対照的に、身体活動は微生物の多様性をサポートし、粘膜免疫を強化し、大腸がんに対する保護効果をもたらします。

　大腸がんの発症率とマイクロバイオーム構成には、人種的・民族的な差異が認められている（1,3 ）。例えば、ヒスパニック系の人々はより若い年齢で大腸がんと診断される可能性が高く、グルコース代謝と炎症の両方に関与する細菌科であるプレボテラ科の菌数が多い傾向がある（3）。食事曝露と微生物応答における個人差は、集団間における大腸がん転帰の異質性を部分的に説明する（5）。

2.2.分子病理疫学

　生活習慣に加え、遺伝的素因やエピジェネティック修飾（訳者注：エピジェネティック修飾とは、DNAの塩基配列（遺伝情報）を変えずに、遺伝子のオン・オフ（発現）を調節する仕組みです）も大腸がんの発症に関与しています。遺伝性変異は、腸内細菌叢による遺伝子発現の変化とともに、疾患の発症と進行において中心的な役割を果たします（1）。 Kwao-Zigahらは、腸内細菌叢は大腸に受動的に存在するのではなく、宿主の遺伝子調節に積極的に関与していると強調しています（1）。ビフィズス菌やユーバクテリウムなどの有益な共生細菌の喪失は、粘膜免疫と遺伝子調節をさらに阻害し、腸内細菌叢異常と大腸がん発生との関連性を強めます（1）。さらに、DNAメチル化やヒストン修飾などのエピジェネティック機構は、重要な腫瘍抑制遺伝子を不活性化したり、がん遺伝子を活性化したりすることで、がん発生の土壌を整える可能性があると説明しています。

　Inamura らは、生涯にわたるあらゆる環境曝露を包含するエクスポソームの概念を、累積因子が大腸がんリスクにどのように影響するかを理解するための枠組みとして提唱した（6）。動物性脂肪や加工食品を多く含む食事は、発がん性代謝産物を産生し慢性炎症を引き起こす細菌の増殖を促進する一方、果物、野菜、全粒穀物を豊富に含む食事は、保護的な微生物生態系を支える（6）。これらの曝露は、腸内微生物叢の構成だけでなく、全身の免疫機能にも影響を与え、腫瘍の発生を抑制したり促進したりする可能性がある（6）。

　Hogueらは、人種、民族、社会経済的グループ間で腸内細菌叢の構成に大きなばらつきがあることを報告している（3）。このような違いは、炎症促進性または抗炎症性の微生物集団の存在量を変化させることで、大腸がんへの感受性に影響を与える可能性がある。例えば、特定の集団における炎症関連細菌のレベルが高いと、腫瘍形成の増加につながる可能性がある。

　微生物の犯人の中で、フソバクテリウム・ヌクレアタムは免疫チェックポイント経路を調節し、腫瘍細胞による免疫回避を促進する能力があるため際立っています（7）。 Luo らが述べているように、フソバクテリウム・ヌクレアタムは、DNA 修復と細胞周期制御に関与する MutL ホモログ 1 (MLH1) やサイクリン依存性キナーゼ阻害因子 2A (CDKN2A) などの重要な遺伝子の過剰メチル化と関連しています（7）。これらの遺伝子のサイレンシングは、ゲノム不安定性と制御不能な細胞増殖を促進します。

　近年の研究では、ヨーグルト摂取、特にビフィズス菌を豊富に含むヨーグルトの潜在的な保護効果が注目されている。Ugaiらによると、ヨーグルトを長期的に摂取することで腸内の善玉菌が増加し、それが酪酸などの短鎖脂肪酸を産生する（8 ）。これらの化合物は、上皮の完全性を維持し、酸化ストレスを軽減し、免疫応答を調節するのに寄与する。分子レベルでは、ヨーグルトに含まれるプロバイオティクスは、大腸上皮細胞における遺伝毒性代謝産物の産生を抑制し、DNA損傷を軽減することで、大腸がん予防におけるその役割を裏付けている（8）。

3.プロバイオティクス

　プロバイオティクスは、適切な量を摂取することで主に腸内細菌叢を調節し、健康上の利点をもたらす生きた微生物です。ヨーグルト、特にラクトバチルス・ブルガリクス、ストレプトコッカス・サーモフィルス、ビフィドバクテリウム属などの「生きた活性培養菌」を含むヨーグルトは、最も入手しやすい供給源の一つであり、免疫機能の向上、炎症の軽減、そして大腸がんの予防の可能性について研究されています（1,8,9）。

　ケフィア、キムチ、ザワークラウトなどの発酵食品には、より広範で多様な微生物が含まれている可能性があります（9）。さらに、これらの食品には、様々な乳酸菌やビフィズス菌などのプロバイオティクス株が添加されています。菌株の特異性、生存率、および投与量は、健康効果を決定する上で重要な役割を果たします（1）。シンバイオティクス（プロバイオティクスとプレバイオティクスの組み合わせ）は、有益な細菌の増殖と活性を高めることで相乗効果をもたらす可能性があります。ヨーグルトに含まれるプロバイオティクスと、チーズやケフィアなどの他の発酵食品に含まれるプロバイオティクスとの違いは、細菌株の種類と生存率、濃度、および実証されている健康効果にあります（10）。

3.1.ヨーグルトと大腸がん

　大規模な前向きコホート研究では、週に少なくとも1食分のヨーグルトを摂取する人は、ヨーグルトを摂取しない人に比べて、近位大腸がんの発症リスクが有意に低いことが明らかになりました［表1］。この予防効果は、診断前のヨーグルト摂取期間が長いほど顕著でした（8）。さらに、これらの知見は他の研究でも裏付けられており、ヨーグルト摂取は複数の集団および研究デザインにおいて、大腸がん全体のリスク低下と関連していることが報告されています（11）。提唱されているメカニズムとしては、ヨーグルトが腸内細菌叢に及ぼす好影響や抗炎症作用などが挙げられますが、ヨーグルト摂取と大腸がん死亡率との間に有意な関連性は認められていません（8,11）。

表1.ヨーグルト、チーズ、その他の発酵食品と大腸がんリスクとの関連性の概要

3.2.チーズと大腸がん

　チーズの摂取は、大腸がんに対する潜在的な予防効果についても研究されています[表1]。証拠によると、チーズの摂取量が多いほど大腸がんのリスクが低く、特に近位結腸がんのリスクが低いことが示唆されています（12）。しかし、様々な研究の結果はやや一貫性に欠けています。一部の研究では有意な逆相関が示されていますが、ヨーロッパなどの特定の集団を除いて、チーズやその他の発酵乳製品と大腸がんリスクとの間に明確な関連性が見られないという研究もあります（12,13）。このばらつきは、チーズの種類、発酵プロセス、地域ごとの食習慣の違いによるものと考えられます。全体として、チーズは大腸がんリスクの低減に貢献しているようですが、ヨーグルトに比べて証拠はより弱く、ばらつきも大きいと言えます。

3.3.その他の非乳製品発酵食品と大腸がん

　乳製品以外にも、他の発酵食品も大腸がん予防における潜在的な役割が注目されています［表1］。韓国のコチュジャンなどの伝統的な発酵食品は、大腸がん細胞の増殖抑制、細胞死誘導、細胞抗酸化防御機構の阻害などにより、試験管内において抗がん作用を示すことが示されています（14）。これらの知見は有望であり、発酵食品が腸内細菌叢や免疫応答の調節を通じて保護効果を発揮する可能性を示唆していますが、非乳製品発酵食品に関するエビデンスのほとんどはまだ前臨床段階のものであり、これらの効果を確認するためにはさらなるヒトを対象とした研究が必要です（14）。

4.ヨーグルトと大腸がんを結びつけるメカニズム／エビデンス

　ヨーグルトに含まれる乳酸菌やビフィズス菌などのプロバイオティクスは、腸内マイクロバイオームとして知られており、腸内細菌叢の構成を調節し、結腸における栄養代謝、免疫調節、病原体からの防御において重要な役割を果たしている（8,10）。腸内マイクロバイオームの構成と機能の乱れは、ディスバイオシスと呼ばれ、大腸がんを含む様々な病態と関連付けられている（3）。

4.1.乳酸菌

　ヨーグルトなどの発酵乳製品に含まれる主要なプロバイオティクス細菌であるラクトコッカスは、がん細胞の増殖に関わる様々な遺伝子発現、タンパク質、サイトカインを抑制する化合物であるナイシンを産生します（15）。これらの効果は、SW480細胞株（訳者注：SW480は、がん研究において広く使用されているヒト大腸がん（結腸腺がん）由来の株化細胞（細胞ライン）です）におけるサイクリンD1発現の低下、ナチュラルキラー（NK）細胞活性の低下、がん細胞の生存率の低下、インターロイキン-8（IL-8）やインターロイキン-6（IL-6）などの炎症性サイトカインレベルの低下を介して発揮されると考えられています（15,16）。特定のラクトバチルス株を前投与することで、腫瘍形成率を86%以上低下させ、腸内細菌叢や代謝産物の調節を介して腫瘍の増殖を著しく抑制することができます（16）。これらの分子レベルの変化は、がん細胞の増殖に適さない環境を作り出すことに寄与し、ヨーグルトに見られる保護効果を説明する可能性を示唆しています。

4.2.ビフィズス菌

　疫学的および実験的研究の蓄積により、ヨーグルト摂取と大腸がんリスク、特にビフィズス菌陽性腫瘍（訳者注：「ビフィズス菌陽性腫瘍」とは、主に大腸がんなどの組織内にビフィズス菌が存在している状態の腫瘍を指します。近年、長期的なヨーグルト摂取と腫瘍内のビフィズス菌の関連性が明らかにされ、予防医学やがん治療の分野で注目を集めています）との間に逆相関関係があることが示唆されている（8,17）。例えば、ビフィズス菌アドレセンティスは、アンジオテンシン変換酵素（CD143+）陽性のがん関連線維芽細胞を調節し、Wntシグナル伝達経路（訳者注：Wnt（ウィント）シグナル伝達経路は、細胞の増殖、分化、発生、そしてがん化などに深く関わる、生物にとって極めて重要な細胞内情報伝達システムです）を介して増殖停止特異的1（GAS1）経路（訳者注：増殖停止特異的1（GAS1：Growth Arrest-Specific 1）は、細胞の増殖停止時やアポトーシス（細胞死）時に高発現する細胞膜タンパク質です。主な役割として、胎児の発生やがん抑制、神経分化に関わる複数のシグナル伝達経路を制御（仲介・阻害）しています）を介して大腸がんの腫瘍形成を抑制することが分かっている（17）。

　2025年の研究による最新の証拠は、長期的なヨーグルト摂取と大腸がんリスクとの間に、腫瘍内のビフィズス菌の存在量に基づく有意な差異のある関連性があることを示しています。統計分析の結果、ヨーグルトを週2食以上摂取する人は、月1食未満しか摂取しない人に比べて、ビフィズス菌陽性腫瘍に対して有意な予防効果が認められましたが、ビフィズス菌陰性腫瘍ではそのような効果は観察されませんでした（8）。この差異のあるパターンは、特に近位結腸がんにおいて顕著であり、ヨーグルト摂取はビフィズス菌陽性症例の発生率低下に強い傾向を示しました。遠位結腸がんや直腸がんでは同様の差異のある関連性は観察されず、この関係には解剖学的特異性があることが示唆されました（8）。

4.3.分子レベルでの効果

　プロバイオティクス効果の根底にある分子メカニズム：

・摂取されたプロバイオティクスは、病原性細菌と付着部位をめぐって競合し、有害な微生物の増殖を抑制するとともに、酪酸などの短鎖脂肪酸といった抗発がん性代謝産物の産生を促進します。これらの代謝産物は、腫瘍促進経路を阻害し、健全なエピジェネティック制御をサポートします（1,4 ）。また、二次胆汁酸やリポ多糖類などの発がん性代謝産物に結合して中和することで、大腸がんの進行に関与する上皮細胞の増殖と突然変異率を低下させます（1,4,10,16）。

・ヨーグルト由来の代謝産物であるd-乳酸などは、Gi結合タンパク質81（GPR81）などの特定の受容体を活性化し、炎症誘発性マクロファージの分極を抑制することで、粘膜修復を促進し、腫瘍形成を減少させる（18）。

・プロバイオティクスは、マクロファージの活性化とインターロイキン産生を介してナチュラルキラー細胞の活性を高め、宿主の免疫応答を調節することが示されており、プレバイオティクスとの共生関係は体液性免疫をさらに高め、総合的に抗腫瘍防御を強化する（10）。

5.臨床応用

　治療現場において、科学的証拠は、プロバイオティクス補給が、大腸がん患者を消化器症状や感染症などの治療関連副作用から保護し、術後の生活の質や回復を改善する可能性を示唆している（4,19）。プロバイオティクスは、化学療法、放射線療法、または外科的介入を受けている大腸がん患者において、下痢や感染性合併症の発生率を低下させ、腸機能と腸管バリア機能を改善し、術後の炎症反応を軽減する可能性がある（4,19）。

　しかしながら、これらの短期的な臨床効果は有望であるものの、プロバイオティクスが結腸直腸がん患者の無増悪生存期間や全生存期間といった長期的な転帰を改善できるかどうかを判断するには、さらなる研究が必要である（19）。プロバイオティクス補給の有益な効果は、使用する菌株の種類、投与量、投与期間、患者の特性などの要因に依存するようである（4）。

　5-フルオロウラシル（5-FU）（訳者注：5-フルオロウラシルは、がん細胞の増殖に必要なDNAの合成を阻害して死滅させる「代謝拮抗薬」と呼ばれる抗がん剤の一種です。胃がん、大腸がん、乳がんなど幅広い悪性腫瘍の治療において使用されています）を搭載したプレバイオティクス・プロバイオティクスリポソームを用いた大腸がん化学療法の改善（19）。このアプローチは、化学療法を投与しながら腸内細菌叢を調節し、抗腫瘍免疫応答を強化して治療結果を改善することを目的としています。これらのリポソームは、5-フルオロウラシルの腸管輸送と放出を効果的に延長し、腫瘍部位で高い薬物濃度を維持しながら、全身毒性を軽減する可能性があります（19）。腸内細菌叢調節と従来のがん治療のこの統合は、大腸がん管理における個別化医療アプローチの有望な最前線を表しています。

　腸内細菌叢を調節することを目的とした介入は、化学療法の副作用を軽減し、これらの患者の生活の質を向上させる可能性がある（8）。治療の副作用が服薬遵守と健康状態に与える影響を考慮すると、プロバイオティクスは大腸がんにおいてさらなる研究と潜在的な使用に値する。

6.スクリーニングプロトコルの変更

　早期発症大腸がんの発生率が増加していることを考えると、スクリーニング年齢は非常に重要です。研究によると、大腸がん症例の10%以上が50歳未満の個人に発生し、この集団の76.1%以上は既知のリスク因子を持っていません（20）。現在のエビデンスに基づき、大腸がんスクリーニングプロトコルは、平均リスクの個人に対する初回スクリーニング年齢を50歳から45歳に引き下げました（20）。同時に、予防戦略には、修正可能なリスク因子、特に食事成分のモニタリングを含めるべきです。ヨーグルトの摂取量が多いほど大腸がんリスクが有意に低下するという重要なエビデンスがあり（8）、また、適切な食物繊維の摂取は、有益な腸内細菌叢をサポートし、大腸腫瘍の発生を抑制する可能性のある必須のプレバイオティクス基質を提供します（2）。

7.展望と今後の方向性

　プロバイオティクス補給は、従来の結腸直腸がん治療の補助療法として積極的に研究されており、術後感染症の減少、免疫応答の強化、免疫療法の有効性の向上といった効果が実証されている。プロバイオティクスと化学療法の併用や、有害な微生物産物を中和するために遺伝子組み換え細菌を用いるといった革新的な戦略も研究されている。

　疫学研究では、ヨーグルトの摂取と大腸がんリスクの低下との関連性が一貫して示されていますが、決定的な臨床試験は依然として限られています。このギャップを埋めることで、因果関係の証拠が強化され、理想的な摂取パターン、プロバイオティクス株、および投与量の確立に役立つでしょう。がんをエンドポイントとした長期的な食事介入試験を実施することは困難ですが、中間バイオマーカーの使用は実用的な代替手段となる可能性があります。

　大腸がん予防に最も効果的な細菌株を特定することは非常に重要です。なぜなら、プロバイオティクスの種類によって、異なるメカニズムを通じてそれぞれ異なる効果を発揮する可能性があるからです。そのため、特定の菌株を対象とした研究は、的を絞った推奨事項を作成し、専門的なプロバイオティクス製品を開発するために不可欠です。特に、複数の菌株を含むプロバイオティクス製剤は、単一菌株よりも術後感染症の軽減に優れていることが研究で示されており、がん予防における相乗効果の可能性を示唆するとともに、複雑な製剤に関するさらなる研究の必要性を強調しています。

　これらの有望な研究結果にもかかわらず、大腸がんの予防と管理に最適なプロバイオティクス株、投与量、治療プロトコルを決定するには、大規模な臨床試験が依然として必要です。さらに、マイクロバイオーム構成と大腸がんの転帰における人種的・民族的格差に対処することは、マイクロバイオームに基づく介入の公平な実施を確保する上で極めて重要となります。

８.結論

　疫学研究、実験研究、およびメカニズム研究から得られた累積的な証拠は、プロバイオティクスを豊富に含むヨーグルト、特にビフィズス菌と乳酸菌を含む製剤が、大腸がんに対して予防的な役割を果たす可能性があるという仮説を支持しています。この効果は、腸内細菌叢の有益な調節、免疫監視機能の強化、炎症の抑制、および直接的な抗がん作用を介して発揮されると考えられます。ヨーグルトやその他の発酵乳製品は、確立された大腸がんスクリーニングやリスク低減戦略の代替となるものではありませんが、バランスの取れた高繊維食の一部として摂取することで、大腸がん予防においてさらなる利点が得られる可能性があります。

参考文献（本文中の文献No.は原論文の文献No.と一致していますので、下記の論文名をクリックして、原論文に記載されている文献を参考にしてください）

この文献は、Cancer Pathog Ther. 2025 Jun 9;4(2):153–157.に掲載されたCan probiotic-rich yogurt help prevent colorectal cancer in humans?を日本語に訳したものです。タイトルをクリックして原文を読むことが出来ます。