Valentin Sencio et al.,

Mucosal Immunology (2021) 14:296–304

前書き

　消化管は、一般に腸内細菌叢と呼ばれる複雑で非常に多様な微生物生態系（主に偏性嫌気性細菌）を宿しています。 まとめると、腸内細菌は300万を超える遺伝子のゲノムを構成します。これはヒトゲノムの150倍です（1）。 腸内細菌叢は、ファーミキューテス（ラクトバチルス、バチルス、クロストリジウムなど）、バクテロイデス門（バクテロイデスなど）、および程度は低いがプロテオバクテリア（エシェリキアなど）およびアクチノバクテリア（ビフィズス菌など）によって支配されています。 実験的および臨床的証拠は、腸内細菌叢が人間の健康の維持に重要な役割を果たしていることを示しています。 厳密に制御された微生物叢と宿主の相互作用は、免疫系の発達、命令、およびプライミングに影響を与えます（3–6）。 最近の調査研究では、この相互作用が感染の制御に大きな役割を果たしていることが示されています（7）。 腸内細菌叢が免疫応答を調節するメカニズムは、微生物に関連する分子パターン、微生物の代謝産物、および微生物と前駆細胞および成熟免疫細胞との相互作用に依存します（8–10）。

　腸内病原菌へのコロニー形成に対する耐性における腸内細菌叢の役割は十分に確立されています（7）。 したがって、抗生物質によって特に誘発される微生物叢の変化は、多かれ少なかれ完全に腸内細菌または特定の種を根絶し、サルモネラ菌や腸内凝集性大腸菌などの腸内感染症に対する感受性を高めます。 免疫における腸内細菌叢のこの有益な効果は、腸内だけでなく、全身や肺などの遠隔臓器にも及びます（12,13）。 微生物叢を欠くマウス（すなわち、無菌）または抗生物質（広域スペクトルまたはネオマイシン、メトロニダゾール、バンコマイシンなどの標的抗生物質）で経口投与されたマウスは、全身感染症および呼吸器感染症に対する反応が損なわれています。 たとえば、A型インフルエンザウイルス（IAV）や呼吸器合胞体ウイルス（RSV）によって引き起こされるウイルス性呼吸器感染症の状況では、化学療法による腸内細菌叢の生態系の深刻な障害が、宿主の先天的および適応的防御を弱めます（26）。 腸内細菌叢が肺を武装させてウイルス性呼吸器感染症を制御するメカニズムは数多くあります。 これらの点は、このレビューでは広範囲にレビューされませんが、いくつかの例が提供されます（レビュー、27–30）。 簡単に言えば、いくつかの研究は、腸内細菌叢が肺のI型インターフェロン（IFN）の産生に及ぼす影響を強調しています（15,16,18,31）。 COVID-19の病因である重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）を含むウイルス感染を制御することがよく知られています（32–34）。 この設定では、デスアミノチロシン（フラボノイドおよびアミノ酸代謝に由来）や短鎖脂肪酸（SCFA、共生細菌による食物繊維発酵の最終産物）などの微生物代謝産物が重要であることが示されています（15,18）。 たとえば、偏性嫌気性菌（クロストリジウム・オルビスシンデンス、メトロニダゾール、バンコマイシン感受性）が植物フラボノイドの消化から生成するデスアミノチロシンは、 インフルエンザ感染から保護するために、血液中に拡散し、肺に到達し、（自然）免疫系を刺激する可能性があります（18）。 デスアミノチロシンは肺におけるインターフェロン刺激遺伝子の合成を促進し、肺食細胞はこのメカニズムにおいて重要でした。 この設定では、デスアミノチロシンは、インターフェロン-α／β受容体およびシグナル伝達物質および転写活性化因子を介したインターフェロン増幅によってI型インタフェロンシグナル伝達を増強しました（1.18）。 短鎖脂肪酸の場合、ラクノスピラ科のメンバーを含む無数の共生生物が食物繊維を発酵させてつくることができます。 たとえば、酢酸塩は血液中に拡散し、間質細胞によって発現されるGタンパク質共役型受容体（GPR）43（遊離脂肪酸受容体2とも呼ばれる）を活性化できることが示されました。 この活性化経路は、I型インターフェロン応答を改善し、インターフェロン刺激遺伝子発現を増加させました（15）。 GPR43がI型インターフェロンを介したインフルエンザ感染からの防御を促進するメカニズムを解明する必要があります。 微生物代謝物に加えて、Toll様受容体（TLR）リガンドを含む、無傷の腸内細菌叢に由来する微生物膜成分も、ウイルス性呼吸器感染症に対する宿主防御において重要な役割を果たします。 実際、ポリ（I：C）（TLR3アゴニスト）またはペプチドグリカン（TLR2アゴニスト）の局所および遠位への接種は、抗生物質で治療されたマウスの免疫障害を救済しました。 腸内細菌叢から発せられるこれらの遠位信号に加えて、上気道からの局所微生物も下気道免疫を調節し、ウイルス感染に対する肺防御に役割を果たすことは注目に値します。 メカニズムは他の場所で説明および／またはレビューされており（24,29）、このレビューでは説明しません。 腸内細菌叢は、自然免疫応答に影響を与えるだけでなく、CD8 + T細胞エフェクター機能を促進します。これは、ウイルス（インフルエンザ）のクリアランスにも関与するプロセスです（17,25,31）。 上記のように、抗生物質で腸内細菌叢を変えると、インフルエンザなどのウイルス性呼吸器感染症の重症度が高まりました。 それどころか、高繊維食で微生物叢を刺激すると、逆の効果がありました（15,31）。 インフルエンザの場合、高繊維（発酵性イヌリン）食は2つの異なる経路を通じて保護をもたらしました。 食物繊維の発酵は骨髄造血の変化をもたらし、呼吸器合胞体ウイルス感染マウスの肺に代替的に活性化されたマクロファージの蓄積をもたらしました（31）。 これらのマクロファージは、ケモカイン（C-X-Cモチーフ）リガンド1の産生が少ないため、気道への初期の好中球浸潤を低下させます。 この経路は、誇張された肺の炎症と損傷を大幅に軽減しました。 食事はまた、CD8 + T細胞の代謝を促進し、CD8 + T細胞のエフェクター機能を強化し、ウイルスクリアランスを効果的に強化しました。 保護効果にはGPR41（遊離脂肪酸受容体3とも呼ばれる）が必要であり、保護を与えるには短鎖脂肪酸（酪酸）の経口投与で十分でした（31）。 呼吸器合胞体ウイルス感染時にも同様の保護効果が観察されています（15）。 高繊維（発酵性ペクチン）食は、肺上皮細胞のI型インターフェロン応答を調節し、肺のインターフェロン刺激遺伝子の発現を増加させることにより、呼吸器合胞体ウイルス感染から保護しました。 保護効果にはGPR43が必要であり、保護を与えるには酢酸塩の経口投与で十分でした(15) 。

　マウスでは、A型インフルエンザウイルスまたは呼吸器合胞体ウイルスによる感染は、初期体重の10〜20％の範囲で、感染後5〜7日でピークに達する大幅な体重減少を引き起こします（47,61,75,76）。 この体重減少は主に食欲不振（食欲不振）によるものです（77,78）。 食物とカロリー摂取量の減少は腸内細菌叢を混乱させることが知られています（79）。 ペアフィーディング実験の結果は、次のことを明確に示しています。 食物摂取量の急激な減少は、感染中に観察された腸内細菌叢の変化を模倣します（すなわち、ウェルコミクロビウム門、アルファプロテオバクテリアクラス、およびパラバクテロイデス属の存在量の増加とラクノスピラ科、ルミノコッカス、およびラクトバチルス属の存在量の減少）も観察された（47,61）。 食物繊維摂取量の減少と一致して、ペア飼育マウスは短鎖脂肪酸の濃度が低かった（47）。 それらの中で、酪酸は結腸上皮細胞に燃料を供給し、上皮の酸素消費を促進するため、腸管腔での酸素欠乏を可能にします。 食物（繊維）摂取量の減少による短鎖脂肪酸の低下は、上皮細胞の代謝を変化させる可能性があります。 ウイルス感染時の食欲不振の主な説明の1つは、腫瘍壊死因子α-80を含む炎症性サイトカインの過剰産生です。 呼吸器合胞体ウイルス感染中のこのサイトカインの中和は、体重減少を減らし、腸内細菌叢の摂動を部分的に弱めました（61）。 同じ方針に沿って、呼吸器合胞体ウイルス感染中にサイトカイン産生CD8 + T細胞を枯渇させると、食欲不振が減少し、腸内細菌叢の変化が逆転しました（61）。 I型およびII型インターフェロンは、特にインフルエンザの際に、宿主の抗ウイルス反応に不可欠な要素です（81）。 これらのサイトカインは腸内細菌叢を強力に妨害しました（45,48）。 野生型マウスと比較して、I型インターフェロン受容体を欠損したマウスは、プロテオバクテリア（エッシェリシャ属）の開花の減少を示し、逆に、セグメント化された糸状菌の割合が増加しました（45）。 同じ方針に沿って、A型インフルエンザウイルス感染中のインタフェロン-γの枯渇は、セグメント化された糸状菌（インターフェロン-γコンピテントマウスで減少）、ラクトバチルス属（減少）、および腸内細菌科（増加）の変化を回復させました（48）。 したがって、炎症性サイトカインと食欲不振は、少なくともマウスのシステムでは、ウイルス性呼吸器感染症の間に腸内毒素症を引き起こす可能性があります。 他のメカニズムも関係している可能性があります。たとえば、浸潤したCD4 + T細胞または全身のインターフェロン放出による腸の炎症は、上皮細胞の代謝を変化させることが知られており（45,48）、その結果、腸管腔に生息する微生物が競合する新しい栄養素のセットが蓄積されます。 酸素の利用可能性の増加（以下を参照）とともに、この現象は、偏性嫌気性菌からプロテオバクテリア腸内細菌科などの通性嫌気性菌への移行を説明しているようで（82–86）。 低酸素症は、COVID-19患者を含む、呼吸器ウイルス感染の急性期における主要な臨床症状です（87）。また、慢性的な腸の損傷にも関連しています。 マイクロバイオータの組成と機能を含む腸内恒常性における酸素の役割に関して、例えば短鎖脂肪酸の利用可能性による酸素勾配の崩壊は、呼吸器ウイルス感染時の腸内毒素症と胃腸障害に関与している可能性があります（88）。 呼吸器ウイルス感染中の腸（上皮）免疫機能の欠陥（抗菌ペプチドの産生の低下）も腸内毒素症に関与している可能性があります。

　糞便移動実験は、インフルエンザ（H7N9）感染を生き延びたマウスから収集された腸内細菌叢が、A型インフルエンザウイルス.35でチャレンジされたレシピエント（ナイーブ）マウスの保護を移動できることを示しました。 この保護効果が他のA型インフルエンザウイルスサブタイプや他の呼吸器ウイルスにまで及ぶかどうかはまだ不明であり、今後の研究に値します。 したがって、呼吸器ウイルス感染による腸内細菌叢の組成と機能的活動の変化は、有益な効果につながる可能性があります。 ただし、以下で説明するように、急性呼吸器ウイルス感染による腸内毒素症も有害な影響をもたらし、感染の結果に関与します。

　腸内細菌叢は、上皮の完全性の維持と制御性T細胞の発達に重要です（1–8）。 この重要な役割は、主に微生物叢の代謝物に依存しています。 恒常性の間、腸は比較的抗炎症性の免疫状態を発揮します（99）。 腸内細菌叢の混乱は、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、セリアック病、結腸直腸癌などのいくつかの腸疾患の一因となります（100,101）。 これらの観察に基づいて、研究者らは、ウイルス性呼吸器感染症の間に観察された腸内毒素症が腸の恒常性と機能に及ぼす可能性のある悪影響を調査しました。

　腸内細菌叢は、直接的な微生物拮抗作用と宿主のエフェクター応答（抗菌ペプチドなど）の刺激を通じて、病原性感染症の局所制御に不可欠です（107,108）。 腸内毒素症は、腸内細菌感染症を発症するリスクを高める可能性があります（109,110）。 動物モデルでの実験は、A型インフルエンザウイルスがサルモネラ菌血清型ティフィムリウムによる二次腸内感染に対する感受性を高めることを示しました。 この増強は、少なくとも部分的には、I型インターフェロンとそれに関連する抗菌ペプチドおよび炎症性サイトカイン放出の減少によるものでした（45）。 腸内細菌叢の多様性の低下は、二次腸内感染にも関与している可能性があります（49）。 たとえば（マウスシステムでは）、セグメント化された糸状菌（Tヘルパー17を介した免疫応答で重要であることが知られている）の割合は、A型インフルエンザウイルス感染中に低下しました（50）。 並行して、短鎖脂肪酸生産菌の割合の低下は、二次腸内感染において重要である可能性があります（47）。 これらの脂肪酸は、腸内細菌叢の平衡を制御し、エンテロコッカス・フェカリスやサルモネラ菌血清型ティフィムリムなどの腸内病原菌の発生を防ぐことが知られています（111,112）。 A型インフルエンザウイルス感染中の短鎖脂肪酸の経口補給が二次腸感染を低下させることができるかどうかはまだ分からない。

　呼吸器ウイルス感染症の主な合併症の1つは、二次細菌感染症（主に肺炎球菌、黄色ブドウ球菌、インフルエンザ菌によって誘発される感染症）に対する感受性の増加です。 この合併症は主に子供と高齢者に影響を及ぼし（113,114）、エピデミックとパンデミックの間に観察される過剰な罹患率と死亡率の一因となります（42）。 動物モデルでの実験は、感受性の増強が、抗菌性の自然免疫応答の障害に部分的に起因することを示しました（図2）（42,115）。

COVID-19の進行と重症度に対する腸内毒素症の結果はまだ完全に特徴付けられていません。 胃腸症状のあるCOVID-19患者は、全体的に重症／重篤な疾患を患っており、この状況での肺－腸軸の重要性を示しています（118,119）。 入手可能な証拠は、SARS-CoV-2感染が腸のバリアを変化させ、細菌、内毒素、および微生物代謝物の全身拡散を引き起こすことを示唆しています（63,120,121）。 これは、COVID-19感染に対する宿主の反応に影響を与える可能性があり、多系統機能障害、敗血症性ショック、およびSARS-CoV-2感染の第2段階で発生し、疾患の死亡率の一部の原因となる全身性炎症性ストームの一因となる可能性があります。 SARS-CoV-2感染中の腸障害は、重症COVID-19患者に発症する、付随的または二次的な細菌感染にも関与している可能性があります（122–124）。 COVID-19患者の胃腸障害は、急性呼吸窮迫症候群、肝障害、体温上昇、ショックなど、より積極的な臨床経過と関連しています（118）。 腸の障害の性質、特に微生物叢の機能と腸のバリア特性は、標的療法を開発するために緊急に調査する必要があります。 COVID-19の危険因子（例えば、加齢、および肥満や糖尿病などの代謝性疾患）は特に重要である可能性があります（125）。 実際、肥満と糖尿病は、腸内細菌叢の障害と腸のバリア機能の障害に関連していることが知られています（6,36,37）。 腸の恒常性に対するウイルスの影響と組み合わせると、これらの慢性的な障害はCOVID-19の重症度を増幅させる可能性があります。

結論

　腸内細菌叢は、A型インフルエンザウイルスおよび呼吸器合胞体ウイルス感染症の場合に例示されるように、呼吸器感染症に対する肺の防御に不可欠です。 これがSARS-CoV-2などの他の危険な呼吸器ウイルスにも当てはまるかどうかはまだ分からない。 関連する動物モデルを使用すると、ウイルス性病原体に対して肺を強化できる介入戦略を設計するための重要な情報が迅速に生成されます。 これらの戦略には、食物繊維が豊富な食事など、短鎖脂肪酸を生成するプロバイオティクスやプレバイオティクスの使用が含まれる場合があります。 これらの手順は、免疫系を予防的に武装させる腸内細菌叢の能力を強化し、ウイルス感染に関連する腸内細菌叢の混乱から微生物叢を保護する可能性があります。 腸内細菌叢の変化は、腸の障害に関与するだけでなく、全身の損傷や細菌の重感染にも有利に働きます。 この分野の研究は、ウイルス性呼吸器感染症との闘いを改善するための予防的および治療的アプローチにつながる可能性があります。