Umair Shabbir et al., |
概要 |
| 腸内細菌叢 (GM) は、多様で動的な微生物集団と、消化管に住む約 100 兆個の共生微生物細胞を表しています。研究によると、腸内細菌叢は宿主の健康に影響を与える可能性があり、食事、薬物摂取、ライフスタイル、地理的な場所など、いくつかの要因が腸内細菌叢の組成を変更する可能性があります。腸内毒素症（dysbiosis：腸内細菌叢の異常）は、微生物叢 - 腸 - 脳軸を介して脳の免疫恒常性に影響を与える可能性があり、認知症やアルツハイマー病 (AD) などの神経変性疾患の病因に重要な役割を果たす可能性があります。腸内毒素症とアルツハイマー病の関係はまだ解明されていませんが、新たな証拠は、アルツハイマー病が腸の透過性と血液-脳関門を乱す可能性のあるリポ多糖類とアミロイドの分泌を促進できることを示唆しています。さらに、酸化ストレス、神経炎症、アミロイドβ形成、インスリン抵抗性、そして最終的には神経細胞死の原因など、アルツハイマー病の特徴を促進する可能性があります。貧弱な食習慣と老化は、腸内毒素症による炎症反応とともに、アルツハイマー病の病因に寄与している可能性があります。したがって、食事、プロバイオティクス、または糞便微生物叢移植による腸内細菌叢調節は、アルツハイマー病の潜在的な治療法となる可能性があります。このレビューでは、アルツハイマー病における腸内毒素症の役割と、アルツハイマー病における腸内細菌叢を調節するための潜在的な治療戦略について説明します。 |
| 目次（クリックして記事にアクセスできます） |
| 2. 腸内細菌叢とその代謝物の脳への影響 |
| 3. アルツハイマー病 |
| 4. 代謝障害とアルツハイマー病 |
| 5. 腸内毒素症とアルツハイマー病 |
| アルツハイマー病における細菌のアミロイドとリポ多糖 |
| 6. アルツハイマー病の潜在的な治療戦略 |
| 6.1.食事と食品成分 |
| 6.2.プロバイオティクス |
| 6.3.糞便微生物叢移植 |
| 7. 腸内細菌叢を特徴付ける手法 |
| 8. 限界と将来展望 |
| 9. 結論 |
| 本文 |
| 1.はじめに |
| 人体には、細菌、真菌、古細菌、ウイルスなど、何兆もの微生物が生息しています。これらの共生微生物は、宿主にとって有益、中立、または有害である可能性があり、健康と病気の両方で調節機能を果たします。それらは、泌尿生殖器、気道、皮膚表面、および消化管（GIT）に見られます。ヒト微生物叢の共生微生物の約 95% が腸に存在します [1]。微生物の複雑な生態学的コロニーは消化管に住み、まとめて腸内細菌叢 (GM) として知られています [2,3]。 腸内細菌叢は、主に細菌、真菌、バクテリオファージ、古細菌、原生動物、真核生物のウイルスで構成され、約 100 兆の微生物がヒト消化管に潜んでいます [4,5]。 Firmicutes、Bacteroides、Proteobacteria、Actinobacteria は腸の主要な細菌を表し [6]、続いて Bifidobacterium、Clostridium、Eubacterium、Peptococcus、Provetella などが続きます [7]。 小腸はさまざまな種類の細菌で構成されており、回盲接合部で 104 細菌/ml から 106 ～ 107 バクテリア/ml の範囲の含有レベルを持ち、大腸にはほとんどの非芽胞形成細菌 (1011 ～ 1012 細菌/g 内容物) が含まれています [8]。 腸内細菌叢の個体数は人によって異なり、さまざまな細菌種で構成されています。 さらに、腸内細菌叢の構成は、人生のさまざまな段階で異なります。高齢者では、若年者と比較してFirmicutesとBacteroidetesの個体数の増加が観察される[9]。 腸内細菌叢は代謝プロセスと防御メカニズムに関与しており、宿主の健康と病気に影響を与える動的で多様な集団を表しています。腸内細菌叢は、腸粘膜で免疫系を発達させ、短鎖脂肪酸 (SCFA) を放出することによって宿主を発がん物質から保護します [3]。腸内細菌叢コミュニティの変化は 腸内毒素症 [4,10] と呼ばれ、これらは代謝障害につながる可能性があります。しかし、最近の研究では、微生物叢-腸-脳軸 (MGBX) のために、これが中枢神経系 (CNS) にも影響を与える可能性があることが提案されています [11,12,13]。 脳は腸の分泌機能と感覚機能を調節し、腸と脳の間の接続は、自律神経系、神経内分泌系、神経免疫経路、腸内細菌叢によって生成されるシグナル伝達分子などの生理学的チャネルによって仲介されます [14]。 しかし、神経機能障害と腸内毒素症の実際のメカニズムと関係は、とらえどころのないものです [15]。 新たな証拠は、腸内毒素症が統合失調症、うつ病、双極性障害、不安、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、認知症などの神経認知障害、および認知症の心理的および行動的症状を引き起こす可能性があることを示唆しています (表 1) [ 12]。 さらに、メタボリック シンドロームと腸内毒素症もアルツハイマー病の一因となり、記憶、学習、および海馬の可塑性に影響を与えます [16]。 食事、プロバイオティクス、およびその他の治療戦略は、腸内細菌叢調節にプラスの効果をもたらします。 これらの要因は腸内細菌叢の構成を変化させ、宿主にプラスの影響を与え、腸と体全体の健康状態を改善するため、アルツハイマー病の治療に役立つ可能性があります[3]。. このレビューでは、アルツハイマー病における 腸内毒素症、微生物代謝産物、および代謝障害の役割を要約しています。 さらに、腸内細菌叢組成の調節における潜在的な治療戦略の役割と、腸内微生物叢を特徴付ける技術も強調されています。 |
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| 2. 腸内細菌叢とその代謝物の脳への影響 |
| 代謝プロセス中に、腸内細菌叢は腸肝循環への吸収を介して血流に入ることができるいくつかの生理活性代謝物を生成することができます [4]。疾患の表現型に関連する代謝産物は、尿、糞便、または血漿などの体液の核磁気共鳴 (NMR) および質量分析に基づくメタボロミクスによって認識できます。これにより、宿主の表現型、メタボローム、およびマイクロバイオームの共同分析を実行して、機械的なリンクを特定することが可能になります [31]。 腸内細菌叢は、大量の神経伝達物質と神経調節物質 (短鎖脂肪酸 (SCFA)、γ-アミノ酪酸、アセチルコリン、ドーパミン、グルタミン酸、セロトニンなど) を代謝します [32,33,34]。 Saccharomyces、Bacillus、Lactobacillus、Escherichia、およびBifidobacterium などの微生物種は、これらのタイプの神経伝達物質を産生することが知られています [33]。 予備的な人間の研究では、細菌ベースの介入は、シナプス可塑性 (脳由来神経栄養因子を含む) に関与する神経伝達物質のレベルを変化させ、N-メチル-d-アスパラギン酸とセロトニン受容体の活性を調節することもできることが明らかになりました [34]。 腸内細菌叢の組成物またはその代謝産物の障害は、腸-脳軸を調節し[33]、認知、記憶、気分、および社会的行動を調節します[35,36]。 さらに、腸内毒素症は、シナプス結合の喪失、細胞細胞の機能不全、および神経変性を促進するβシートコンフォメーションを持つ有毒な誤って折り畳まれたタンパク質の形成をもたらす可能性がある[37]。 微生物叢 - 腸 - 脳軸に関与する経路を図 1 に示します。 さらに、いくつかの主要な微生物代謝産物 (神経伝達物質) と脳の健康におけるそれらの役割を表 2 に示します。 |
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| 図 1 腸内微生物叢と脳の間のコミュニケーション(MGBX)に関与する双方向経路 |
| それらは、迷走神経と脊髄神経を介して通信します。 短鎖脂肪酸、リポ多糖、ペプチドグリカン、γ-アミノ酪酸、微生物代謝産物、その他の神経伝達物質、内分泌細胞も関与しています。 腸内毒素症は、トリプトファンレベル、短鎖脂肪酸レベル、免疫系、および腸の透過性を変化させる可能性があるストレスによって引き起こされる可能性があります。 さらに、サイトカインおよびケモカイン (IL-6、IL-1β、IL-8) の放出は、神経炎症および視床下部 - 下垂体 - 副腎軸の活性化につながる可能性があります。 |
| SCFA: 短鎖脂肪酸、LPS: リポ多糖、PPG: ペプチドグリカン、GABA: γ-アミノ酪酸、HPA 軸: 視床下部 - 下垂体 - 副腎軸、CRF: コルチコトロピン放出因子、ACTH: 副腎皮質刺激ホルモン。 |
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| 3. アルツハイマー病 |
| 認知症は、記憶、行動、思考、日常活動の実行能力、判断力、および言語の低下を引き起こす一連の症状または症候群です。認知症は一般的に高齢者に影響を及ぼしますが、老化の正常な部分として分類されていません[54]。さまざまな種類の認知症の中で、アルツハイマー病は最も一般的であり [55]、認知症の症例の 60 ～ 80% に寄与しています [56]。これは急速に増加している脳疾患の 1 つであり [13]、アルツハイマー病やその他の種類の認知症は、世界中で 5 番目に多い死因であると報告されています。約 5,000 万人が認知症に苦しんでおり、これは 2030 年までに 2 倍、2050 年までに 3 倍になると予想されています。 アルツハイマー病の初期段階では、見慣れた場所や言葉を忘れるなどの記憶喪失に苦しむことがありますが、中期段階は何年も続く可能性がある最も長い段階であり、人は怒りや欲求不満、混乱、予期せぬ行動を起こす可能性があります。最後の段階では、個人は会話を続ける能力を失い、環境に反応し、最終的には動きのコントロールを失います。 認知および記憶状態が悪化し続けるにつれて、個人は重大な人格変化のために広範なケアを必要とする[54,56]。 アルツハイマー病および軽度認知障害 (MCI) の患者では、炎症誘発性サイトカインのレベルの上昇や、末梢免疫系と中枢免疫系の間のクロストークを可能にする活性化ミクログリアなど、さまざまな免疫炎症性のバリエーションが発見されています [58]。 アルツハイマー病の主な特徴は次のとおりです。 神経細胞におけるアミロイドベータ（Aβ）プラーク（AβペプチドおよびAβオリゴマー）および神経原線維変化の発生[59]、活性酸素種の生成の上昇は、神経炎症と細胞死につながります。 さらに、血管の異常とミトコンドリアの損傷もアルツハイマー病の病因に寄与しています[60,61]。 |
| 4. 代謝障害とアルツハイマー病 |
| 腸内細菌叢は代謝の健康に寄与する可能性がありますが、腸内細菌叢組成の腸内毒素症はメタボリック シンドロームを引き起こします。メタボリック シンドロームは、栄養失調、非アルコール性肝疾患、肥満、心臓代謝疾患、2 型糖尿病などのさまざまな疾患の原因となる異常の組み合わせです [4,62,63]。 ミトコンドリア脱アセチル化酵素として知られる SIRT3 の欠乏は、メタボリック シンドロームの重大な原因です。 SIRT3 は、脱アセチル化によって重要なミトコンドリアタンパク質の機能を調節します [64,65]。 Tyagiら[66]は、SIRT3の欠乏がアミロイド斑の形成を増加させ、脳内の神経炎症を誘発すると述べた.。 彼らは、SIRT3-/- マウスを APP/PSI マウス (キメラマウス/ヒトアミロイド前駆体タンパク質を発現し、L166P 変異を含む、両方とも中枢神経系に向けられた アルツハイマー病の二重トランスジェニックマウスモデル [67]) と交配させた。 そして、メタボリックシンドロームとアミロイド病理を伴うAPP / PS1 / SIRT3-/-マウスを生成しました。 生成されたマウスでは、耐糖能障害、インスリン抵抗性、アミロイドβ の沈着、および腫瘍壊死因子 (TNF)-α、インターロイキン (IL)-1β、シクロオキシゲナーゼ-2 などの神経炎症の特徴の悪化が観察されました。 さらに、活性化および増殖したミクログリア細胞も報告されました。 したがって、仮説として、メタボリック シンドロームと誘発されたアミロイド病理は、糖尿病、心血管疾患、肥満、高血圧などの加齢に伴う障害と相互作用し、アルツハイマー病と共存する可能性があります。 さらに、Gupta ら [68] は、2 型糖尿病がアルツハイマー病の病態生理に寄与していることを明らかにしました。 Thomas ら [69] はこれに同意し、研究対象の糖尿病被験者 (n = 69) が少なくとも 1 つの アルツハイマー病の危険因子 (例えば、認知機能低下、アミロイドβ沈着、過剰リン酸化タウ、および遺伝的感受性) に苦しんでいると述べた。 一方、肥満はまた、インスリン抵抗性（タウの過剰リン酸化とアミロイドβ凝集の原因）を引き起こすミトコンドリアの形態学的および機能的障害、末梢炎症、記憶障害、およびアルツハイマー病のリスクを高める酸化ストレスと関連している[70,71,72 ]。 Cuomo ら [73] は、PCR および NMR 分析により、ヘリコバクター ピロリが アルツハイマー病、2 型糖尿病、心臓代謝疾患、および肥満を調節する可能性があることを明らかにした。 ヘリコバクター ピロリは、高レベルのアミノ酸を誘導し、ラパマイシン複合体 1 (宿主の代謝を調節する) と分岐鎖アミノ酸の哺乳類の標的を活性化します。 さらに、ヘリコバクター ピロリ毒素 VacA はミトコンドリア内に存在し、ATP の枯渇、酸化ストレスに寄与し、これらのオルガネラの断片化を引き起こし、オートファジーを誘発し、胃粘膜の細菌のコロニー形成に耐えます [74]。 また、タウタンパク質の過剰リン酸化による炎症を調節し、アミロイドβ 形成を刺激します。 |
| 5.腸内毒素症とアルツハイマー病 |
| 腸内細菌叢には、炎症経路および代謝経路へのさまざまなリンクがあります。 腸内毒素症は、アルツハイマー病の進行に関連する代謝プロセスに影響を与えるシグナル伝達タンパク質の合成に影響を与えます [15]。 老化は 腸内細菌叢組成 (抗炎症性細菌よりも炎症誘発性細菌の存在量が高い) を変化させ、消化管の透過性と血液-脳関門機能の障害を引き起こす局所的な全身性炎症を誘発します [3]。 Peptostreptococcaceae, Clostridiaceae, Bifidobacteriaceae, Turicibacteraceae, Mogibacteriaceae, および Ruminococcaceaeは、アルツハイマー病罹患者のBacteroidaceae, Gemellaceae, および Rikenellaceae に比べて豊富ではないことがわかった[75]。 より具体的には、腸内毒素症は、炎症誘発性細菌 (Verrucomicrobia、Escerchia/Shigella、Proteobacteria、および Pseudomonas aeruginosa など) の増強に寄与すると述べられています。 また、抗炎症性細菌 (Eubacterium Hallii、Bacillus fragilis、Bacteroides fragilis、Eubacterium rectale、Faecalibacterium prausnitzii、および Bifidobacterium など) の存在量を減少させ、潜在的に神経炎症を促進し、アミロイドβ プラークの形成を悪化させる [76]。 微生物多様性の減少は、アルツハイマー病および軽度認知障害のヒト患者のマイクロバイオーム研究で報告されており、対照と比較して、 Enterobacteriaceae, Enterobacteriales, およびGammaproteobacteria の進行性増殖が観察されています。 さらに、生合成とグリカン代謝の強化、免疫系関連経路の減少、およびRuminococcaceae, Lachnospiraceae, Firmicutes, および Clostridiaceaeの存在量の減少も患者で認められた[77]。 一方、Lee ら [78] は、アルツハイマー病のトランスジェニックマウスモデルが門 (例えば、Bacteroidetes と Firmicutes) に有意な変化を示す一方で、Clostridium leptum グループの増加も観察されたことを明らかにした [79]。 さらに、腸内毒素症は、酸化ストレスやインスリン抵抗性などのアルツハイマー病の症状を促進する可能性があります [11]。 仮説として、腸内細菌叢は産生された代謝産物を介して 中枢神経系の酸化状態を調節する可能性があると述べられています。抑制されたレベルの酪酸は、ミトコンドリアの機能不全を増強し、活性酸素種の産生をもたらす可能性がある [80]。 Cerovic ら [81] は、腸内毒素症が中枢性および末梢性の両方の病理学的事象を引き起こし、アルツハイマー病のリスクを高める可能性があると述べています。 5xFAD マウスの生体異常症は、アミロイドβ 前駆体とタウタンパク質の両方を切断することで アルツハイマー病病理を媒介する CCAAT/エンハンサー結合タンパク質 β/アスパラギンエンドペプチダーゼ経路の進行と関連していた [82]。 最近の研究で、Li ら [83] は、APPswe/PS1ΔE9 トランスジェニック マウスと野生型マウスの RNA シーケンシング、Y 迷路、トランスクリプトーム シーケンシング、Gene Expression Omnibus、および定量的逆転写 PCR 技術を使用して、アルツハイマー病における腸内毒素症の役割を調べました。彼らは、腸内細菌叢の構成が大きく異なり、認知能力が低下し、アミロイド形成が増加していることを発見しました。 微生物叢を介した腸および全身の免疫異常は、ADLPAPT マウスのアルツハイマー病の病因を引き起こす [84]。 したがって、腸内細菌叢の障害は認知機能の低下と相関しており、マイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達経路を刺激することにより、アミロイド沈着の増強に役割を果たす可能性があると結論付けることができます(これらは、脳内のアポトーシス、分化、増殖、およびストレス応答などの広範囲の細胞プロセスを制御します [85])。 まとめると、神経変性とアルツハイマー病に寄与する腸内細菌叢の役割の可能性が図 2 に示されています。 |
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| 図 2 神経変性とアルツハイマー病における腸内細菌叢の役割の可能性 |
| 腸の恒常性の乱れは、細菌のアミロイド/LPS を生成し、マクロファージの機能不全を引き起こす炎症誘発性細菌の作用により、腸の透過性を損ないます。 アミロイドと LPS は、炎症性サイトカイン (IL-6、IL-1β、IL-8、NLRP3、CXCL2) を増加させる可能性があります。 腸および血液脳関門の障害は、脳内への アミロイドβ 線維の沈着につながる可能性があり、アルツハイマー病の病因に寄与する可能性があります。 |
| LPS: リポ多糖、IL: インターロイキン、NLRP3: nod 様受容体タンパク質 3、CXCL2: C-X-C モチーフ ケモカイン リガンド 2。 |
| アルツハイマー病における細菌のアミロイドとリポ多糖 |
| アミロイドは自己凝集特性を持つユニークなタンパク質であり、その蓄積は細胞機能不全を引き起こす可能性があります [86]。 脳内でのアミロイドβ の開始はとらえどころのないものですが、さまざまな in vitro および in vivo 研究では、腸内細菌叢によって産生されたアミロイドが アミロイドβ 沈着を交配する可能性があると主張されています [87]。 Escherichia coli、Bacillus subtilis、Salmonella Typhimurium、Pseudomonas fluorescens、Staphylococcus aureus などの細菌株は、アミロイドを産生すると考えられています。 これらの菌株は、curli、TasA、CsgA、FapC、フェノール可溶性モジュリンなど、アミロイドβ線維とオリゴマーのミスフォールディングを促進するアミロイドを生成します。 アミロイドタンパク質の産生は、細菌細胞が互いに結合してバイオフィルムを形成し、免疫または物理的要因による破壊に抵抗するのに役立ちます [88]。 細菌のアミロイドは、脳内のアミロイドとは一次構造が異なりますが、三次構造は類似していることが報告されています [89]。 腸内の細菌アミロイドタンパク質への曝露は、免疫系のプライミングを引き起こす可能性があり、その結果、中枢神経系における神経アミロイドの内因性産生に対する免疫応答が増加する [88,90]。 細菌のアミロイドは、分子模倣を通じて、交差播種を誘発するプリオンタンパク質として作用する可能性があり、アミロイド形成タンパク質は、病原性βシート構造を採用するために、異なる一次構造を持つ宿主タンパク質などの別のタンパク質の産生を引き起こす[88. ]。 Osorio ら [91] は、アミロイドは、危険信号を抑制するためにアミロイドβ 沈着に対する防御反応を生成する抗原であると提案しました。 CsgA は アミロイドβ42 と配列の類似性を共有していますが、アルツハイマー病 関連の病原性効果を引き起こし、脳プラーク沈着を促進する点で類似しています [81]。 最近の研究で、Javed et al [92] は、FapCS が あみろいどβ と好都合に結合し、ペプチド アミロイドーシスの播種、認知能力の低下、および in vitro、in silico、およびゼブラフィッシュ アルツハイマー病モデルでの行動病理学における触媒能力を示したと主張しました。 さらに、フェノール可溶性モジュリンはクロスα構造を含み、アルツハイマー病に関連するクロスβフィブリルを形成する[93]。 Sampson ら [86] は、curli を産生する Escherichia coli が、マウスの腸と脳でアミロイド α-シヌクレイン (アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病の進行に関与 [94]) の病理を増強することを示しました。 同様の研究では、アストログリオーシスおよびミクログリオーシスに関連する Toll 様受容体 2 および炎症誘発性メディエーターである IL-6 および TNF の発現の増加が、curli アミロイドに曝露されたラットでも観察されました。 Cattaneo ら [76] は、アミロイドーシス陽性患者は、IL-1β、IL-6、C-X-C モチーフ ケモカイン リガンド、および nod 様受容体タンパク質 3 の血清レベルが高く、抗炎症性サイトカイン IL-10 の血清レベルが低いことを示したと述べています。 |
| 主にグラム陰性菌 (プロテオバクテリアおよびバクテロイデス: 炎症誘発性細菌) によって産生されるリポ多糖類 は、炎症を誘発し、血液-脳関門機能を破壊する可能性がある [95]。 多くの in vivo および in vitro 研究は、リポ多糖 がさまざまな炎症メディエーターの発現を変化させるいくつかの細胞内分子を活性化し、次に神経変性の進行/発症に寄与または開始することを示唆している [96]。 Khan ら [97] は、リポ多糖が Toll 様受容体 4 を活性化し、上皮および腸壁の炎症を引き起こし、その結果、リーキーガットが生じると述べています。 リポ多糖はまた、炎症誘発性サイトカインを分泌する消化管のアストロサイトおよびミクログリア細胞も活性化します。 この血清リポ多糖は、血液-脳関門の破壊を引き起こし、脳に入り、ミクログリア、アストロサイト、およびさまざまなアミロイド生成および炎症経路を再活性化する可能性があります. 炎症性サイトカインと核因子カッパ B (NF-κB) の増加は、アミロイド前駆体タンパク質と アミロイドβ タンパク質の切断と蓄積の増加につながり、ニューロンの死と アルツハイマー病の発症を引き起こします。 さらに、リポ多糖 は、アルツハイマー病脳の白質および灰白質における アミロイドβ1-40/42 プラークの形成を引き起こす アミロイドβ42 原線維形成を促進する [98]。 リポ多糖の豊富さは、海馬と新皮質 [99]、およびアルツハイマー病脳の上側頭葉からのライセートでも観察された [100]。 ある研究は、マウスにおけるリポ多糖治療が神経炎症、認知障害、および海馬における神経細胞の喪失と活性化されたミクログリアを伴う病気の行動に寄与することを示唆しました. IL-1β、TNF-α、一酸化窒素、およびプロスタグランジン E2 のレベルは、NF-κB シグナル伝達経路の活性化に伴って増加した [101]。 Thingore ら [102] は、リポ多糖投与が神経炎症を増強し、還元型グルタチオン、スーパーオキシドジスムターゼの減少、およびマウスの脳内の脂質過酸化の増加を通じて酸化ストレスに寄与したことを報告しました。 マウスに 2,4,6-トリニトロベンゼンスルホン酸を投与すると、大腸炎が引き起こされ、膜透過性、リポ多糖、Enterobacteriaceae (Escherichia coliを含む) のレベルが増加し、腸内細菌叢組成物中のLactobacillus johnsoniiが減少し、NF-κB と TNF-αが活性化され、認知障害を示しました。 一方、Lactobacillus johnsonii による治療は、腸内毒素症、血液中のリポ多糖レベル、記憶および認知障害を回復させた[103]。 したがって、細菌のリポ多糖とアミロイドは腸内微生物叢と脳の間のコミュニケーション（MGBX） を介して アルツハイマー病の特徴に寄与し、腸内細菌叢の恒常性の回復は アルツハイマー病の治療に有益である可能性があります。 |
| 6. アルツハイマー病の潜在的な治療戦略 |
| 6.1.食事と食品成分 |
| さまざまな疫学的研究により、ライフスタイル関連の要因、食事、アルツハイマー病やその他の種類の認知症の発症と定着の間に強い相関関係があることが示唆されています [13]。 研究では、栄養介入が認知障害、アルツハイマー病、およびその他の非精神医学的併存疾患のリスクを軽減または遅延させるのに役立つ可能性があることが報告されています。 Fieldhouse et al .[104] は、最適ではない食事は、野菜の摂取量が少ないことに起因する重度の認知障害に関連しており、アルツハイマー病および認知症で顕著であると述べています。 プロバイオティクス、植物ベースの食品、ポリフェノール、ビタミン、抗酸化物質、ω-3 多価不飽和脂肪酸が豊富な食事の摂取は、アルツハイマー病を遅らせることができる [105]。 さらに、飽和脂肪、精製糖、および動物由来のタンパク質の摂取量が少ないことも、この点で有益であると考えられています [105]。 さらに、健康的な食事パターンは認知の健康に有益であり、神経保護特性を示すことができます。 地中海式食事は、マメ科植物、果物、野菜、穀物、ポリフェノール、難消化性炭水化物、不飽和脂肪酸などの多くの成分が豊富であるため、アルツハイマー病患者にとって有益であると考えられている [107]。 ポリフェノール (PP) は、天然に存在する生理活性化合物であり、人間の食事に最も豊富に含まれる抗酸化物質です [63]。 ポリフェノールは、アルツハイマー病のリスクを低下させる強力な薬剤として認識されています [13]。 さらに、ビタミンは、そうでなければ アミロイドβ およびタウのリン酸化につながる酸化ストレスおよび炎症を防ぐ役割があるため、アルツハイマー病にプラスの効果をもたらします [108,109]。 腸内微生物叢は、脳の健康に必要なビタミン (ビタミン B6、B9、B12 などを含む) を生成することができる [97]。 Park ら [110] は、葉酸とビタミン B12 の欠乏が、アルツハイマー病ラットにおける記憶機能障害と海馬インスリンシグナル伝達に関連していることを示しました。 したがって、ビタミン (ビタミン B 複合体など) の補給も、アルツハイマー病の治療を説明するのに役立ちます。 プレバイオティクスは有益な細菌 (lactobacillus や bifidobacteriaを含む) の増殖を促進し、認知障害を引き起こす可能性のある腸内毒素症および関連する炎症状態を改善します [111]。 逆に、飽和脂肪と高トランス脂肪、高糖で構成され、野菜や果物が少ない西洋式の食事は、栄養のバランスが取れていない食事パターンと見なされます [107]。 この食事は、メタボリック シンドロームや疾患を引き起こす可能性があり、アルツハイマー病発症の可能性を高める可能性があります。 Gabriel et al [112] による最近の研究では、C57BL/6N マウスに高脂肪、高糖の西洋食を慢性的に与えると、肥満と記憶障害に大きく寄与すると述べられています。 これらの食事パターンは、IL-1βおよびNF-κB経路を調節することによって炎症反応を活性化できるFlavobacterium、Runella、およびFlectobacillusの存在量を増加させる[113]。 Yeら[114]は、高脂肪食がゼブラフィッシュの腸-脳軸に影響を与える可能性があり、これは腸内細菌叢の調節による可能性があると報告した。たとえば、Acinetobacterの存在量は、通常の状態では総 腸内細菌叢の 0.1% 未満であり、腸内の炎症反応に関連しています。 しかし、脂肪分の多い食事はその量を 100 倍に増やすことができ [115]、リポ多糖の産生と神経炎症を引き起こす可能性があります。 |
| 一方、メラトニン (松果体によって生成されるホルモン) は、アルツハイマー病の進行を予防または遅らせることができます。 メラトニンは、リンパ管ドレナージ、血液-脳関門輸送および分解経路を介してアミロイドβ クリアランスを増強する可能性があり、アミロイドβ 誘発性神経毒性を改善する [116]。 メラトニンは腸内細菌叢を制御し、その治療は Firmicutes と Bacteroidetes および Akkermania の比率を増加させ [117]、腸内の病原菌を減少させることができると述べられている [118]。 メラトニンレベルは、健康な高齢の被験者と比較して、アルツハイマー病の被験者で低いことが観察されました. したがって、メラトニンの補給は、脳に神経保護効果を発揮する可能性があります。 さらに、メラトニンの投与は、アミロイドβプラークを減少させ、認知能力を高めることができる[116]。 アルツハイマー病における食事とその他の食品成分の役割を表 3 に示します。 |
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| ↑: 高い、↓: 低い、AD: アルツハイマー病、MCI: 軽度認知障害、MMKD: 修正地中海式ケトジェニック ダイエット、Q3G: ケルセチン-3-O-グルクロニド、GM: 腸内細菌叢。 SCFA：短鎖脂肪酸、EGCG：エピガロカテキン-3-ガレート、BDNF：脳由来神経栄養因子、GDNF：グリア細胞由来神経栄養因子、FOS：フラクトオリゴ糖。 n: 研究の総被験者数ですが、調査結果の列には病気のデータのみが表示されています。 |
| 6.2.プロバイオティクス |
| プロバイオティクスは人間の腸内に存在する微生物であり、適切な量が供給されると、宿主に健康上の利益をもたらします[129]。 食事ベースの介入には、特定のサプリメントによるプロバイオティクスの投与、ポリフェノールの補給、プロバイオティクス強化食品、食物繊維の消費、プレバイオティクスが豊富な食品が含まれる [130]。 プロバイオティクスは、細菌の侵入を抑制し、上皮細胞への病原体の付着をブロックできる細菌毒素（バクテリオシンなど）を分泌および産生することができる[131]。 プロバイオティクスは、栄養素と結合部位を求めて病原菌と競合する [132]。 さらに、それらは腸粘膜に栄養効果を及ぼし、上皮細胞のサイトカイン分泌に効果を及ぼすことにより、バリアの完全性と粘液産生を増加させます [33,133]。 プロバイオティクスによる経口細菌療法は、最近、多くの病状を治療および予防することが確認されています [134,135]。 システマティック レビューは、予備的な動物研究が、おそらく軽度認知障害またはアルツハイマー病における酸化および炎症バイオマーカーのレベルを低下させることによって、認知機能の改善におけるプロバイオティクスの潜在的な役割を支持することを示唆しました。 Lactobacillus および Bifidobacterium 株は、最も有望な候補となる可能性があります (表 4)。 さらに、プロバイオティクス投与の有効性は、投与量、各菌株の割合、患者の重症度などによって影響を受ける可能性があります [129]。 |
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| SCFA: 短鎖脂肪酸、BDNF: 脳由来神経栄養因子、AMPK: アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ、GLUT: グルコース輸送体、IGF: インスリン様成長因子、Akt: プロテインキナーゼ B、GM: 腸内細菌叢、 TNF-α：腫瘍壊死因子α、LPS：リポ多糖類、NF-κB：核因子κB、IL：インターロイキン-1β、FMT：糞便微生物叢移植、COX-2：シクロオキシゲナーゼ-2、CD11b：分化分子11Bのクラスター、 n:研究の総被験者数ですが、調査結果の列には病気のデータのみが表示されています。 VSL#3: 乳酸桿菌 4 菌株 (L. delbrueckii subspecies bulgaricus、L. casei、Lactobacillus plantarum、L. acidophilus)、3 菌株のBifidobacterium (B. infantis, B. breve, および B. longum)、および Streptococcus (S. salivarius subspecies thermophilus) [151]。 SLAB51: 8 菌株L. brevis DSM 27961, L. acidophilus DSM 32241, L. helveticus DSM 32242, L. paracasei DSM 32243, L. plantarum DSM 32244, B. lactis DSM 32246, B. lactis DSM 32247, S. thermophilus DSM 32,245を含むプロバイオティクス混合物[143]. 複数種のプロバイオティクス: L. fermentum、L. plantarum、および B. lactis、または L. acidophilus、B. bifidum、および B. longum のいずれかの 3 つの細菌をそれぞれ含む 2 種類のカプセル。 |
| 6.3.糞便微生物叢移植 |
| 糞便微生物叢移植（FMT）は、多くの状態に対する潜在的な介入として研究されている[136]。 糞便微生物叢移植は、機能を回復し、腸内細菌叢の全体的な多様性を高めるために、事前にスクリーニングされた便を患者の消化管に移すプロセスです[137]。 糞便は、高度に組織化された便バンクからのものであると予想され、結腸内視鏡検査、浣腸、またはカプセルによって投与される [138]。 現在、糞便微生物叢移植はClostridium difficile感染症の治療に広く受け入れられていますが、がん、神経変性疾患、炎症性腸疾患から代謝性疾患などのヒト疾患に関連する試験は、世界中でまだ進行中です。 糞便微生物叢移植は、アルツハイマー病動物の脳における認知障害および アミロイドβ プラークの減少に有益である可能性がある [139]。 しかし、げっ歯類モデルには固有の限界があるため、前臨床研究からのデータを時期尚早に外挿する際には注意が必要であることが研究によって示唆されています。 標準化、便バンクのサービスと管理、安全性評価などはまだ大幅に改善されておらず、規制当局や臨床医に複雑な課題を引き起こしています。 便の利用可能性、悪影響、不十分または未定義の作用機序が、糞便微生物叢移植に関連する主な懸念事項です [11]。 さらに、Sood et al [140] は、糞便微生物叢移植を投与する最も適切な方法としてこの方法を推奨する前に、他の投与経路による糞便微生物叢移植の安全性、患者の受け入れ、および忍容性を評価する必要があることを文書化しました (表 4)。 |
| 7. 腸内細菌叢を特徴付ける手法 |
| 現在、特定の病的状態の誘発と予防の両方における腸内細菌叢の役割を理解するために、いくつかの手法が使用されています。 16S rRNA 配列決定法は、属レベルまでのヒトマイクロバイオーム分類群の組成を評価するための定期的かつ標準化されたアプローチの観点から、主力である [152]。 しかし、Ion Torrent、Illumina シーケンシング、Roche 454 パイロシーケンシングなどの次世代シーケンシング技術は、より短い DNA ストレッチを使用して、より高い配列カバー率で種の構成を識別することができます [153]。 病気または病気を引き起こさない微生物の 16S rRNA シーケンシングを特定するためのコンピューターによるアプローチも、腸内細菌叢コミュニティの生物学をより適切に評価するために開発されている [154]。 一方、16S rRNA シーケンスを使用すると、量の少ない種のゲノム情報を理解することが難しくなります。 したがって、最近の研究は、マイクロバイオーム内の微生物群の代謝物、DNA、mRNA転写物、およびタンパク質の定量的および定性的な情報を取得するためのハイスループットデータ技術の使用に移行している[152]。 ショットガン メタゲノム シーケンスは、細菌の全ゲノム DNA を分析して、微生物遺伝子の潜在的な機能を理解し、特定するのに役立ちます [155]。 さらに、メタオミクスアプローチは、微生物の包括的な機能的見解とマイクロバイオーム内でのそれらの役割を提供するのに役立ちます[156]。 HMP Unified Metabolic Analysis Network は、メタゲノム データの機能的および代謝的再構成を実行できる別の例です [157]。 高スループットの次世代シーケンシング法は有利ですが、高価で複雑でもあります。 |
| 8. 限界と将来展望 |
| ここで引用されている動物研究のほとんどは、腸内細菌叢組成と認知機能の間の相互作用の可能性を探っています。 しかし、ヒトでの研究は、認知症の診断が確立された被験者、および軽度認知障害と認知虚弱の高齢者の構造の外側で行われました。 したがって、アルツハイマー病の動物モデルで実施された介入研究と観察研究の間には実質的なギャップが存在します。 さらに、ほとんどの臨床研究は少量のサンプルで実施されているため、腸内細菌叢の組成と機能の包括的なプロファイリングが不足しています。 因果関係の方向は横断的研究に基づくことができないため、高リスク集団の縦断的研究は腸内細菌叢の時間的変化を調べるために必要です。 二次的結果としての神経画像変数と血液バイオマーカーの実装により、腸内細菌叢と認知機能をよりよく理解することができます。 |
| 9. 結論 |
| 動物および人間の研究からの進化する証拠は、腸内細菌叢が消化管およびその関連疾患に影響を与え、腸が腸-脳軸を介して脳と通信するという事実により、神経変性にも寄与する可能性があることを示唆しています。 腸内細菌叢は、脳の神経化学と気分、認知、行動などの脳障害との関係に影響を与える神経伝達物質を生成することができます。 興味深いことに、腸内細菌を含む腸内細菌叢の真菌分類群もアルツハイマー病マーカーと相関している[120]。 食事、プロバイオティクス、および糞便微生物叢移植の投与は、腸内細菌叢組成を調節し、アルツハイマー病に関連する病理学的変化を緩和することができます。 安全性の観点から、食事は、腸内細菌叢を調節するための最も適切な介入の 1 つですが、臨床診療に適用する前に、この分野でさらに研究が必要です。 したがって、アルツハイマー病の予防または緩和におけるこれらの治療法の特定の効果を理解するには、さらなる研究が必要です。 |
| 参考文献（本文中の文献No.は原論文の文献No.と一致していますので、下記の論文名をクリックして、原論文に記載されている文献を参考にしてください） |
| この文献は、Nutrients. 2021 Feb; 13(2): 690.に掲載されたCrosstalk between Gut and Brain in Alzheimer's Disease: The Role of Gut Microbiota Modulation Strategies. を日本語に訳したものです。タイトルをクリックして原文を読むことが出来ます。 |