Xinzhou Wang et al., |
概要 |
| プロバイオティクスは、人間の腸にコロニーを形成し、宿主の特定の部分のフローラの組成を変化させる有益な活性微生物です。最近、宿主免疫を改善するために腸内細菌叢を調節するプロバイオティクスの使用が広く注目されています。最近の証拠は、プロバイオティクスが腸内微生物叢の構成において重要な役割を果たしていることを示しており、腸内の病原性細菌のコロニー形成を阻害し、宿主が健康な腸粘膜保護層を構築するのを助け、宿主の免疫システムを強化します。腸内微生物叢と人間の免疫との密接な関係に基づいて、プロバイオティクスで腸内微生物叢を調節することにより、人間の免疫を改善する非常に効果的な方法になりました. このレビューでは、腸内細菌叢と人間の免疫に対するプロバイオティクスの影響について説明しました。免疫、プロバイオティクス、腸内微生物叢、および生活の質の関係。さらに、プロバイオティクスによる腸内細菌叢の調節を強調し、それによって人間の免疫力を高め、人々の生活を改善しました。 |
| 目次（クリックして記事にアクセスできます） |
| 2. プロバイオティクスが有益な効果を発揮するメカニズム |
| 2.1. プロバイオティクスによる腸内細菌叢の調節 |
| 2.2. 上皮バリアの維持 |
| 2.3. プロバイオティクスによる病原体の抑制 |
| 2.4. 免疫系の調節と適切な成熟 |
| 3. 免疫に対する腸内微生物叢の影響 |
| 3.1. 免疫系における腸内微生物叢の役割 |
| 3.2. 腸内細菌叢、食物アレルギー、がん、うつ病 |
| 4. プロバイオティクス、腸内微生物叢、免疫、人々の生活 |
| 4.1. 肥満と脂肪組織の局所炎症における腸内微生物叢の役割 |
| 4.2. 免疫と睡眠の関係と腸内細菌叢の睡眠への影響 |
| 4.3. 腸内細菌叢と肌の関係とプロバイオティクスによる肌質改善 |
| 5. 結論 |
| 1.はじめに |
| 20 世紀の初めに、ノーベル賞受賞者の Elie Metchnikoff は、プロバイオティクス (「生命のために」を意味する) の概念を提案し [ 1 ]、プロバイオティクスの現代的な定義として、「十分に投与された場合、宿主の健康をもたらす生きた微生物」と定義しました。プロバイオティクスは主に人間の腸に存在し、腸内微生物のバランスを維持することで宿主に有益な役割を果たすことができます [ 2 ]。日常生活では、乳酸桿菌やビフィズス菌などの一般的なプロバイオティクスは、通常、活性の高いな細菌の準備として消費されます [ 3 ]。過去数年間で、プロバイオティクスに関する研究は大幅に進歩し、多数の研究により、プロバイオティクスが人間の健康を維持する上で重要な役割を果たしていることが証明されています. たとえば、プロバイオティクスは、クローン病などの慢性炎症性疾患の治療に役割を果たすことができます。さらに、プロバイオティクスには、抗がん、抗肥満、抗糖尿病の効果もあります [ 3 ]。プロバイオティクスが免疫力を高め、健康を維持できるという証拠が増えています。 |
| 近年、腸内微生物学と免疫学の進歩を示す重要な兆候が 2 つあります。まず、腸内微生物が主に内部宿主環境を調節することが実証されています。第二に、腸内微生物の組成と生成物は、免疫応答に大きな影響を与えます[ 3、4]。したがって、腸内微生物の調節は、健康を維持し、免疫力を向上させるための新しい方法となり、広く注目されています。腸内微生物が免疫系で重要な役割を果たしているという証拠が増えています。 たとえば、腸内微生物によって生成される短鎖脂肪酸 (SCFA) は、上皮バリア機能を強化し、他の臓器に到達して、抗原提示細胞に作用し、関連疾患の炎症を軽減します [ 5 ]。さらに、研究により、腸内細菌叢は腸外の免疫機能にも影響を与える可能性があることが示されています。例えば、単一の G タンパク質共役受容体である GPR43 を欠くマウスでは、炎症反応が大幅に変化します [ 4]。腸内微生物と人間の免疫との相互作用に関するさらなる研究は、病気の予防と人間の健康の維持に役立ちます。 |
| ご存知のように、人間の免疫系は自然免疫と適応免疫の 2 つに分けられます。まず、適応免疫と比較して、自然免疫の機能は後天的発達によって調節される必要はなく、異物や有害物質に対する最初の免疫バリアとして機能します [ 6 ]。第二に、適応免疫は成長と発達を通じてより洗練された認識レパートリーを持ち、自己および非自己抗原のより正確な認識を可能にします。適応免疫は、免疫記憶の生成、宿主の免疫恒常性調節、および病原体特異的な免疫効果を促進する、T および B リンパ球と抗原提示細胞との間の厳密に調節された相互作用を含む [ 7]。研究により、腸内細菌叢は自然免疫と適応免疫に密接に関連していることが示されています。たとえば、実験結果は、フラジェリンが自然免疫によって導かれる適応免疫応答を特異的に誘発し、微生物叢による鞭毛産生を調節できることを確認しました。これは、粘膜バリアの完全性と恒常性の維持に役立ちます [ 8 ]。さらに、データは、適応免疫応答が腸内微生物叢の組成と密接に関連していることを示しており、これは重篤な疾患への耐性に役割を果たすことができます [ 9 ]。全体として、完全な免疫システムの形成における腸内微生物叢の役割は議論の余地のないものになっています [ 10 ]。 |
| 一般に、プロバイオティクスは、人間の腸内微生物叢に影響を与え、腸内細菌叢の組成と構造に調節効果をもたらす可能性のある食事要因であると考えられています。免疫系に対する腸内細菌叢の影響は非常に大きいことを強調しておく必要があります。人体では、腸内細菌叢が粘膜バリアの完全性を維持し、栄養素を提供し、病原体に抵抗することができます [ 11 ]。興味深いことに、最近の研究では、免疫系が睡眠と肌の特徴の関係に関与していることが明らかになりました [ 12 ]。さらに、中枢神経系 (CNS) も免疫系の影響を受けます [ 13]。したがって、免疫は人々の生活に直接影響し、プロバイオティクスを使用して腸内細菌を調整することは、免疫を改善する有効な方法になっています。このレビューでは、腸内細菌叢と人間の免疫に対するプロバイオティクスの影響、および免疫と生活の質の関係について説明します。さらに、プロバイオティクスを使用して免疫力を高める戦略が強調されています。 |
| 2. プロバイオティクスが有益な効果を発揮するメカニズム |
| プロバイオティクス研究の発展に伴い、プロバイオティクスが健康を維持する仕組みが明らかになりつつあります。近年、最も注目すべき部分は、病原体が腸の表面に付着するのを防ぎ、上皮バリアを維持し、免疫系を調節することです [ 14 ]. さらに、プロバイオティクスは腸の微生物生態学にも一定の調節効果があり、人体に有益な役割を果たします。 |
| 2.1. プロバイオティクスによる腸内細菌叢の調節 |
| 研究が進むにつれて、腸内細菌叢の調節は、免疫力の向上、代謝障害の治療、さらには精神疾患の治療にも効果的です [ 15 ]。有益な微生物のクラスとして、プロバイオティクスは腸内細菌叢の調節にも大きな役割を果たします [ 2 ]。Bagarolliらによると[ 16]、高脂肪食を与えられたマウスは、さまざまな病気に関連する腸内細菌叢の大幅な変化を示しました。肥満動物にプロバイオティクスを注射すると、腸内細菌叢のFirmicutesが減少し、Actinobacteria（放線菌、ビフィズス菌を含む）が増加することが明らかになりました。プロバイオティクスによる治療は、マウスの腸内細菌叢異常を逆転させ、炎症反応を治療することができます. 腸内細菌叢は、炎症性疾患の治療における重要なポイントです。プロバイオティクスによる腸内細菌叢の調節は、関連する炎症性疾患を効果的に治療できると推測できます。研究者らは、対照群と比較して、プロバイオティクスで治療したマウスの腸内細菌叢における有益な細菌 (Oscillibacter や Prevotella など) と 短鎖脂肪酸の濃度が大幅に増加することを発見しました [ 17]。短鎖脂肪酸は、腸内微生物の重要な代謝産物として大きな研究価値があります。今日、短鎖脂肪酸は免疫力を高め [ 18 ]、脳と腸のコミュニケーションのための化学シグナルとして作用する [ 19 ]。プロバイオティクスを使用することで、腸内で短鎖脂肪酸を産生する微生物の数を増やすことができます。そうすることで、免疫システムに有益な効果をもたらし、健康的なライフスタイルを維持することができます. さらに、多数の実験により、腸内細菌叢に対するプロバイオティクスの調節効果が確認されており、これは議論の余地のない事実です。たとえば、Oh らの実験 [20] では、抗生物質の使用によって引き起こされる腸内細菌叢の多様性の低下をプロバイオティクスが改善できる可能性があることが指摘されています。別の試験では、炎症性腸疾患 (IBD) の患者がヨーグルトを摂取した後、患者の腸内のBifidobacterium や Lactobacillusなどのプロバイオティクスが増加し、腸機能の改善に役立ちました [ 21 ]。プロバイオティクスが腸内細菌叢に調節効果をもたらし、将来的にさまざまな病気の治療に大きな可能性を秘めていることは間違いありません。 |
| 2.2. 上皮バリアの維持 |
| 図1に示すようにプロバイオティクスが腸のバリアを強化し、粘膜の免疫機能を調節し、健康を維持するために宿主に有益な代謝産物を生成できるという実質的な証拠があります [ 22、23 ]。人体の最大の粘膜表面は腸上皮であり、絨毛と陰窩に組織化された腸上皮細胞 (IEC) の単層で構成されています [ 24 ]。腸上皮機能の 1 つは、外部環境と宿主の免疫系の間に物理的および生化学的障壁を確立することです [ 23 , 25]。粘膜バリアは、病原性微生物が腸に侵入した後に遭遇する最初の薬剤耐性バリアです。粘液層、粘膜組織の上皮内層、および上皮下層の免疫細胞はすべて、粘膜バリアの構成要素です。病原体は、上皮に到達する前に粘膜バリアを通過する必要があります。粘液の内容と構造の変化がバリア機能に影響を与える可能性があると推測できます。研究によると、腸内の有害な微生物が特定の物質を生成して粘液を分解し、それによって人間の健康に害を及ぼす可能性があることがわかっています [ 26 ]。この研究は、プロバイオティクスが粘液の分泌を促進することによってバリア機能を改善できることを証明しました. たとえば、プロバイオティクス L. plantarum BMCM12 は、細胞外タンパク質を分泌し、病原体の付着を弱め、腸のバリアを保護することができます [ 27 ]。さらに、プロバイオティクスのもう 1 つの機能は、上皮バリアの完全性を保証することです。マウスと Caco-2 腸細胞の研究を通じて、研究者らはプロバイオティクス混合物 VSL# 3または L. rhamnosus GG (LGG) が腸上皮細胞と直接相互作用し、上皮バリアの完全性を維持できることを発見した[ 28、29、30 ] . プロバイオティクスの直接的な効果に加えて、プロバイオティクスの代謝物は腸上皮バリアにも作用します。プロバイオティクスの代謝産物である酪酸は、腸上皮での酸素消費を促進し、それによってバリア保護低酸素誘導因子 (HIF) 標的遺伝子の発現を増加させ、保護低酸素誘導因子安定性を維持することがわかっています [27]。さらに、以前の研究では、プロバイオティクスが腸の透過性を低下させて人間の腸を保護できることが示されました。たとえば、Caballero-Franco ら [26] は、プロバイオティクスが杯細胞にムチンの産生を促し、病原体の付着を阻害できることを示しました。 一般的に言えば、プロバイオティクスは腸の透過性、粘膜バリアの完全性を維持し、宿主の健康を維持するための物理的バリアを強化します. |
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| 図1 プロバイオティクスは腸上皮バリアを維持します。 |
| 2.3. プロバイオティクスによる病原体の抑制 |
| 人間の腸内には、病原性微生物やプロバイオティクスを含む多数の微生物が存在します。腸内微生物叢の恒常性は、病原性微生物によって変化する可能性があり、関連疾患を発症するリスクを高める可能性がある [ 31]。過去の研究では、プロバイオティクスが病原菌を阻害することによって腸管を保護できることが十分に実証されています。 したがって、腸内の病原体の阻害に対するプロバイオティクスの効果とその根底にあるメカニズムは、研究者達の間で大きな注目を集めています。上皮バリア機能の刺激、抗菌物質の産生、栄養資源への病原性微生物のアクセスの制限、および結合部位の競合による競合的排除など、プロバイオティクスが病原性微生物を阻害する多くのメカニズムがあります [ 32 , 33 ]。逆に、プロバイオティクスの重要な有益なメカニズムは、病原体の競合排除です [ 30 ]。例えば、Fang らによる実験 [34] は、プロバイオティクス Escherichia coli Nissle 1917 (EcN) が DegP (二機能性ペリプラズムタンパク質) を分泌して、腸管出血性大腸菌 (EHEC) を阻害できることを示しました。プロバイオティクスEscherichia coli は、二重種のバイオフィルム形成中に細胞外DegP活性を介して病原性バイオフィルムを打ち負かします。別の実験では、プロバイオティクスは抗菌物質を分泌し、立体障害と競合的な接着部位および栄養素を引き起こし、 Helicobacter pyloriが上皮細胞に結合するのを防ぐことができます [ 35]。一方、抗菌化合物の分泌は、プロバイオティクスのもう 1 つの重要な機能です。典型的な例は、プロバイオティクスが炭水化物発酵中に酪酸、酢酸、プロピオン酸などの有機酸を分泌できることです。有機酸は、病原体に対する阻害活性を担う主要な抗菌化合物であると考えられてきました。pH の低下と解離していない酸の存在により、有機酸は特定の抗菌活性を持ちます [ 30 ]。興味深いことに、いくつかの実験では、病原体シグナル システムを阻害することで、腸内病原体を排除できることもわかりました。Piewngam らによる調査 [36] は、S. aureus（黄色ブドウ球菌）のコロニー形成に対するBacillus分離株の阻害効果は、Agr シグナル伝達を阻害する分泌物質によるものであることを示しました。 時間が経つにつれて、プロバイオティクスが病原性微生物を阻害できる方法はより豊富になるでしょう。 |
| 2.4. 免疫系の調節と適切な成熟 |
| 最近の調査研究では、生きたプロバイオティクスまたはその代謝物が多様な免疫細胞と相互作用し、免疫調節機能を持つようになる可能性があることが示唆されています [ 25 , 37 , 38 ]。 要約すると、免疫系に対するプロバイオティクスの効果は、次の側面で示されています。 |
| プロバイオティクスは腸上皮細胞に一定の影響を与えます。プロバイオティクスの細菌フラグメントは、腸上皮細胞に取り込まれ、関連する免疫細胞を活性化し、腸上皮細胞を促進して複雑なシグナル ネットワークを開始することができます。その主な機能は、自然反応と T 細胞によって放出されるサイトカインを活性化し、固有層に関連する免疫細胞を刺激することです。結果は、プロバイオティクスが免疫系を活性化できることを示しました [ 23 , 37 ]。 |
| プロバイオティクスは体液性免疫機構の成熟を促進します。腸に入るプロバイオティクスは、IgA 抗体の産生を刺激することができます [ 39 ]。研究により、経口プロバイオティクスが腸固有層のIgA +細胞を効果的に増加させることができることがわかっています。多くの研究は、プロバイオティクスが IgA サイクルを誘導し、腸から離れた粘膜の免疫監視を強化および維持し、体液性免疫機構の成熟を促進できることを示しています[ 23、28、40 ]。 |
| プロバイオティクスは、粘膜固有層のマクロファージと樹状細胞 (DC) の数を増やし、腸内での機能を一定期間高めることができます。樹状細胞は主に、免疫系の外因性病原体の認識と排除に関与しており、自然免疫受容体の活性化を通じて微生物リガンドの「センサー」として関与する主要な細胞タイプです。樹状細胞は、粘膜関連リンパ組織に侵入するか、抗原バリアを介して継続的にリンパ節を排出することができる[ 23、40、41、42]。マクロファージも重要な免疫細胞です。マクロファージは主に、細胞片や病原体の食作用、病原体に対するリンパ球やその他の免疫細胞の活性化、遊離細胞の固定に関与しています。最近、プロバイオティクスとマクロファージの相互作用に関する多くの研究があります。その中で、ある研究では、Lactobacillus プロバイオティック菌株が、サイトカイン、活性酸素種 (ROS)、および核因子 kB (NF-kB) や Toll 様受容体 2 (TLR2) 経路などのシグナル伝達カスケードへの関与を含む炎症誘発性メディエーターの合成を介して、マクロファージの in vitro 炎症反応を活性化することが示されました[39]。 |
| 現在、免疫系におけるプロバイオティクスの調節は、いくつかの一般的な疾患を予防するために使用されています [ 43 ]。免疫系を調節するプロバイオティクスの能力は、さらに調査する必要があります。 |
| 3. 免疫に対する腸内微生物叢の影響 |
| 宿主に対する腸内微生物の有益な効果への注目が徐々に高まっています。最近の研究結果によると、腸内微生物は宿主の免疫系を含むさまざまな宿主の機能に一定の影響を与えています [ 10 ]。実際、腸内微生物叢は、アレルギーやがんなどの炎症性／自己免疫疾患に幅広い影響を与えることがわかっています [ 44 ] 。宿主とその腸内微生物の恒常性が壊れると、腸内細菌叢はいくつかの病気の原因となります[ 45 ]。したがって、免疫系における腸内細菌叢の役割を調査し、腸内細菌叢による関連疾患の治療と予防を研究することは非常に重要です。 |
| 3.1. 免疫系における腸内微生物叢の役割 |
| 腸内には多くの種類の微生物が存在し、その中には宿主と相互作用するものもある [ 46 ]。腸内のこれらの共生微生物は、病原体の付着の防止や腸特異的免疫応答の分極化など、免疫系に大きな影響を与えます [ 45 ]。一般に、腸内微生物叢は宿主の免疫と密接に関連しており、免疫系において重要な役割を果たしています [ 47 ]。 |
| 最近、研究者たちは、腸内細菌叢が免疫系において重要な役割を果たしていることをさまざまな方法で証明しました。その中で、免疫系に対する腸内微生物叢の影響を明らかにする無菌 (GF) モデルが最も一般的なアプローチになっています [ 47 ]。これまで、腸内微生物叢と免疫系との関係に関する私たちの理解は、主に 無菌マウスの研究によって知らされてきました。病原性微生物や共生微生物を含む特定の微生物を 無菌マウスに補充することにより、さまざまな微生物と宿主の免疫系との相互作用を詳細に理解することができます [ 48 , 49 ]。たとえば、Lamouse-Smith らの実験 [50] では、無菌マウスと未処理の対照マウスが対象として選ばれました。 彼らは、12 週齢の 無菌と従来の未処理のコントロール マウスをオボアルブミン (Ova) で皮下免疫し、完全なフロイント アジュバントを投与しました。研究者らは、未処理の対照マウスのオボアルブミン特異的抗体力価が 無菌マウスよりも有意に高いことを発見しました。これは、腸内細菌叢が存在しない場合、マウスは免疫細胞および免疫組織の発達に欠陥を示したことを意味します。さらに、通常、全身ワクチン接種後に抗体を産生することはできません。研究の発展に伴い、無菌モデルのおかげで、宿主に対する腸内微生物の保護効果がさらに確認されました. 実験は、同じ培養条件下で、無菌動物は、従来の動物と比較して、腸管関連リンパ組織 (GALT) の発達に幅広い欠陥を示します。さらに、無菌動物は粘膜層の欠如と IgA 分泌の変化を示す [10、24 ]。_ 以前のいくつかの実験に基づいて、免疫系に関する腸内微生物の役割をさらに分析できます。腸内にとどまっている腸内微生物は、腸の免疫系の重要な部分である上皮細胞と密接に関連しています。上皮細胞上の受容体は、腸内微生物からシグナルを受け取り、特定の方法で応答して、腸内の恒常性を確保します [ 45 , 46 ]。研究者は、腸管関連リンパ組織の発生が腸内微生物にも依存していることを発見した [ 44]。腸管関連リンパ組織は、多くの重要な機能を備えた重要な免疫構造として機能します。たとえば、抗原提示細胞は、この構造で抗原を吸収して提示することができ、感染から体を保護するのに役立ちます。しかし、おそらく腸内微生物が不足しているため、腸管関連リンパ組織は 無菌マウスでは完全には発達していないことがわかっている [ 45 , 47 ]。さらに、腸内微生物は、さまざまな免疫細胞、典型的には T ヘルパー 17 (TH 17) 細胞、制御性 T (T Reg ) 細胞、および腸特異的 B 細胞と密接に関連している [ 45]。この点をさらに検討することができます。さらに、がんの予防やうつ病の治療など、関連疾患の治療のために免疫システムを強化するために、腸内細菌叢を意図的に調節することがあります。 |
| 知られているように、腸には病原性微生物の侵入を防ぎ、宿主の健康を維持する上で重要な役割を果たす善玉菌に適した環境を作り出す免疫システムがあります。多くの研究で、腸内微生物叢が腸の免疫システムを強化できることが証明されており [ 25、42 ] 、腸内細菌叢が免疫システムで重要な役割を果たしていることが示されています。 |
| 3.2. 腸内細菌叢、食物アレルギー、がん、うつ病 |
| アレルギーは世界中で最も一般的な慢性疾患の 1 つであり、多くの場合、適応免疫の T ヘルパー 2 (Th2) アームの過剰活性化と関連しています [ 51 ]。食物アレルギーが最も一般的です。アレルギーは事実上あらゆる食物によって引き起こされる可能性があり、「主要なアレルゲン」には卵、ナッツ、小麦、魚、牛乳が含まれます [ 52 ]。食物アレルギーは、世界中の多くの人々に影響を与えています。食物アレルギーは、特定の食物への曝露で再現性よく発生する特定の免疫応答から生じる健康への悪影響として定義され [ 53 ]、非 IgE 媒介または IgE 媒介のいずれかである可能性がある [ 54 , 55 ]。この研究では、宿主免疫と恒常性の相互接続された複数のネットワークにおいて、腸内微生物叢が恒常性の維持に重要な役割を果たしていることが確認されました [ 56 ]。腸内微生物叢は、宿主の腸粘膜の構造変化、神経伝達、ビタミン K 産生、および免疫応答の発達に関与している [ 57 ]。現在、多くの実験が食物アレルギーの病因と進行における腸内微生物叢の役割を示唆しており [ 53 ]、腸内微生物は免疫系の効率を維持するために機能することができる [ 58 ]。卵アレルギーの子供の幼少期の腸内微生物叢に関する研究では、正常な子供の初期の腸内微生物叢は、卵アレルギーの子供よりも多様性が低く、明確な分類群を持っていることがわかりました。さらに、この実験では、Lachnospiraceae と Ruminococcaceaeが卵アレルギーの子供の腸内でより豊富であることもわかりました [ 59 ]。無菌マウスを使用することで、腸内微生物叢と食物アレルギーとの関係に関するより多くの情報が得られました。無菌マウスとマウスの両方を治療するために広域抗生物質を使用すると、無菌マウスの血清 IgE レベルと好塩基球数が増加することがわかりました。実験結果は、食物アレルギーに関連する IgE および好塩基球を介した応答を調節するために、宿主が腸内微生物叢を必要とすることを示唆している [ 60]。別の実験では、無菌マウスモデルを研究することで、腸内細菌叢の喪失が腸管関連リンパ組織の不完全な発達を誘発し、Th2 歪んだ免疫応答を引き起こす可能性があることがさらに示されました [ 61 ]。腸内細菌叢が食物アレルギーと密接に関連しているという証拠は山ほどあります。 |
| 腸内の一般的な有益な微生物には、Bifidobacterium sp., Streptococcus thermophilus, Lactobacillus sp., および Saccharomyces boulardiiが含まれます [ 69 ]。彼らは私たちの食生活の定期的な部分になっています [ 70 ]. 腸内微生物叢は、正常な脳の発達、気分、痛みの感受性に影響を与える可能性があります。さらに、いくつかの研究結果は、プロバイオティクスが腸内細菌叢を調節し、腸と脳の軸を介して精神疾患を予防することにより、中枢神経系に影響を与えることができることを示しています [ 71 , 72 , 73 ]。最近では、これらの腸内善玉菌が免疫力を高めることが証明されており、免疫力の向上がうつ病の予防に役立ちます。うつ病は最も一般的な障害です。主な臨床症状は、うつ病、思考の遅さ、認知機能の障害です。科学と技術の継続的な発展に伴い、メタゲノミクスと分子ツールはさらに改善され、研究の継続的な促進に貢献しています [ 74 ]。うつ病患者の研究では、適応免疫の細胞媒介性活性化は、一般集団と比較してうつ病患者では劇的に異なるように見えることがわかった [ 75 ]。また、これまでの研究では、数多くの実験結果が炎症性サイトカインであるインターロイキン-6およびインターロイキン-1の活性化などの自然免疫メカニズムの活性化が、うつ病の発症と一定の関連性があることが証明されています[76]。うつ病の発生と免疫系との関連は明らかです。腸内細菌叢には、免疫力を高め、免疫システムを洗練する機能があり、腸内細菌叢が免疫力を高めてうつ病を治療できることを提唱する一定の理論的根拠があります。 |
| 4. プロバイオティクス、腸内微生物叢、免疫、人々の生活 |
| 免疫系にとっての腸内細菌叢の重要性と、免疫力の向上におけるプロバイオティクスの役割が確認されています。しかし、免疫力の向上は人々の生活にどのような利益をもたらすのでしょうか? プロバイオティクスによる免疫力向上の事例をいくつかご紹介します。 |
| 4.1. 肥満と脂肪組織の局所炎症における腸内微生物叢の役割 |
| 肥満は一般的な代謝疾患です。肥満を引き起こす要因はたくさんあります。ライフスタイル、食事、遺伝的要因に加えて、いくつかの研究では、肥満の原因は腸内細菌叢の障害である可能性も示唆されています [ 77 , 78 , 79 ]. さらに、肥満患者は健康でやせた人よりも脂肪組織に局所炎症を起こす可能性が高く、局所炎症が全身性炎症に変わる可能性がある[ 80 ]。腸内細菌叢は、肥満を防ぎ、免疫力を高めることにより、脂肪組織の局所的な炎症を防ぐことができます。 以上のことから、腸内細菌叢と免疫系の間には相互関係があり、腸内細菌叢は免疫系において重要な役割を果たしていることがわかります。さらに、腸内細菌叢が肥満の発症に影響を与える可能性があることは十分に確立されています。 複数の肥満患者の糞便サンプルの遺伝子配列決定を使用して、研究者はそれらの間で異なる菌株を特定し、それらを痩せたボランティアと比較しました。彼らは、肥満の人はBacteroidetesが有意に少なく、Firmicutesが多いことを発見した [ 81 ]。これは、肥満の発生率がFirmicutesとBacteroidetesの割合に関連している可能性があることを意味する [ 82 ]。別の画期的な実験では、研究者は成体の 無菌マウスに正常な盲腸微生物叢を導入しました。2 週間後、食物摂取量の減少にもかかわらず、成体無菌マウスは体のインスリン抵抗性と脂肪の 60% 増加を維持した [ 83 ]。これは、腸内細菌叢が肥満の予防に重要な役割を果たしていることを証明しています。結論として、腸内細菌叢は脂肪組織の局所炎症を防ぐのにかなりの効果があります。 |
| 4.2. 免疫と睡眠の関係と腸内細菌叢の睡眠への影響 |
| 健康のための睡眠の重要性は自明です。知られているように、睡眠不足はいくつかの病気を引き起こす可能性があります。実際、多くの人が病状からの回復を助けるために睡眠をとっている[ 84 ]。何千年も前に、人々は睡眠と健康の秘密を探り始めました [ 85 ]。 ここ数十年で、免疫と睡眠の関係が提唱されてきました。今日、実験的に、休息と免疫システムの影響は相反する[12]。睡眠は炎症プロセスを調節することが示されています。 24時間にわたる複数回の測定によって概日リズムを決定する実験により、睡眠の質が悪いと、通常の概日リズムが妨げられ、睡眠中のIL-6の増加が促進され、夜間の睡眠を完全に奪うことで成長が1.5倍に減少する[86]ことがわかりました。 別の実験では、通常の睡眠と覚醒のサイクルの間に、免疫系がこの間に動的な変化を示しました。免疫細胞の数は夜にピークに達し、朝に最低値に戻りました [ 12 ]。より具体的には、マクロファージ、樹状細胞、好中球などの新しい免疫細胞は、図 2.に示されているように、初期の休止期間中にピークに達する [ 87 ]。さらに、研究によると、睡眠不足による免疫力の低下は、インフルエンザなどの感染症のリスクも高めることがわかっています。ある実験では、被験者に既知量の rhinoviruses（ライノウイルス）を接種し、ボランティアの睡眠を 5 ～ 7 日間継続的に制御および監視しました。研究者らは、睡眠時間を短縮し、睡眠の質を低下させると、風邪をひくリスクが高まることを発見した [ 88 ]。免疫応答の持続性に対する睡眠の影響をより明確に示すために、ワクチン接種は理想的な実験モデルになりました。例として、インフルエンザワクチン接種後に得られる免疫応答を取り上げます。被験者は、1日に4 時間の睡眠をとっているグループと 8 時間の睡眠をとっているグループの 2 つのグループに分けられました。どちらのグループもインフルエンザの予防接種を受けていました。その結果、ワクチン接種後10日目に測定されたインフルエンザウイルス特異的抗体の濃度は、4時間睡眠の被験者に比べて、8時間睡眠の被験者の2倍であった[ 88 ]。別の実験でも同様の結果が見つかりました。H1N1 ワクチン接種後、夜眠れないと、抗原特異的抗体反応が低下する可能性がある [ 89]。これらすべての証拠は、免疫と睡眠の密接な関係を証明しました。毎日の食事を調整したり、プロバイオティクスを摂取して腸内微生物の組成を意図的に調節したりして、免疫力を高め、最終的に睡眠の質を改善するなど、いくつかの対策を講じることができます。 |
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| 図 2 異なる睡眠時間における免疫細胞の活動。 |
| 近年の研究により、睡眠は腸内細菌叢の多様性と密接に関係していることが明らかになっています。たとえば、Smith et al [90] は、腸内微生物叢の多様性が睡眠の断片化によって減少するが、良い睡眠の質と十分な睡眠時間によって増加することを示しました。 彼らはまた、短期的な睡眠制御は腸内微生物の多様性にほとんど影響を与えませんが、腸内微生物の多様性は睡眠の質に長期的な影響を与える可能性があることも発見しました。要約すると、この実験は、腸内微生物叢の多様性がより健康的な睡眠を促進すると結論付けました. さらに、別の研究では、糞便微生物を移植して腸内微生物を調節すると、睡眠効率が向上することがわかりました。この実験は、腸内細菌叢の調節が新しい睡眠介入戦略につながる可能性があることを示しています [90 ]。逆に、睡眠も腸内細菌叢に影響を与える可能性があります。マウスでの研究では、長期の睡眠の断片化後に微生物叢の変化が見られた [ 91 ]。より具体的には、Lactobacillus casei strain Shirota (LcS) による治療は、患者の睡眠時間と睡眠の質にプラスの影響を与えます [ 92 ]。これらの結果から、睡眠と腸内細菌叢には密接な関係があることが証明されました。 |
| 4.3. 腸内細菌叢と肌の関係とプロバイオティクスによる肌質改善 |
| これまで、皮膚と腸との間の双方向のつながりを実証する多くの実験が行われてきました。一部の胃腸障害の特徴は、皮膚を通して明らかになる可能性があります。腸内微生物と宿主の健康との関係に関する継続的な研究により、科学者は現在、局所微生物が遠隔臓器の免疫能力にどのように影響するかを調査しています。 その中で、最も注目されているのは、腸内微生物が肺、心臓、皮膚、その他の臓器にどのように影響するかです [ 93 ]。したがって、研究者は、腸内微生物叢が、にきび、乾癬、アトピー性皮膚炎 (AD) などの一般的な皮膚疾患と密接に関連していることを発見しました [ 94 ]。さらに、いくつかの伝統的な方法に加えて、これらの疾患の治療におけるプロバイオティクスの使用がますます注目されています。 例として、腸内細菌叢と アトピー性皮膚炎の関係を考えてみましょう。アトピー性皮膚炎は、世界で一般的な慢性炎症性皮膚疾患である [ 95 ]。今日、アトピー性皮膚炎治療の主力は、抗炎症剤と皮膚軟化剤を使用することであり、それによって免疫寛容の低下とバリア機能障害の欠点が補われます。 近年の研究では、プロバイオティクスが免疫力を高めることにより、アルツハイマー病の予防と治療に役割を果たすことができることがわかっています [ 94 ]。たとえば、ノルウェーのある研究では、分娩前後の女性と乳児にプロバイオティックミルクを供給することで、アトピー性皮膚炎の発生率を効果的に低下させることができることがわかった[ 94 ]。別の研究では、健康な対照群と比較して、 アトピー性皮膚炎患者の腸管内のBifidobacteriumのレベルが低く、腸管内のBifidobacteriumのレベルがアトピー性皮膚炎患者の疾患の重症度と負の相関があることがわかりました。この研究はまた、腸内細菌叢の変化がアトピー性皮膚炎の発症よりも早い可能性があることを示しました. したがって、腸内細菌叢の障害がアトピー性皮膚炎の発生の原因の 1 つになっている可能性があると推測できます [ 95 ]。 |
| 別の一般的な皮膚疾患はニキビです。ニキビは慢性皮膚疾患の一種で、主に角質の変化、炎症、ホルモンによる過剰な脂漏、免疫力の低下によって引き起こされます。一般的な発生部位には、首、顔、および背中が含まれます [ 96 ]。最も一般的な治療には、局所および経口レチノイド、過酸化ベンゾイル、抗菌剤、および適切なスキンケアルーチンが含まれます [ 97 ]. 近年、研究者は、プロバイオティクスがニキビの治療にも役割を果たすことを発見しました。 研究では、Lactococcus sp. HY 449 などのプロバイオティクスが、抗菌タンパク質の産生を通じてP. acnes の発生を直接阻害できることが確認されています [43]。 ある実験では、実験に参加した複数のニキビ患者がLactobacillus bulgaricus と Lactobacillus acidophilusのプロバイオティクス錠剤を摂取した後、ニキビ患者の大部分の状態が改善したことが研究者によって発見されました [ 94 ]。脳 - 腸 - 皮膚軸に関するこれらの長年の研究を通じて、経口プロバイオティクスが皮膚治療の改善に非常に役立つことがわかっています [ 43 ]. 動物研究を通じて、プロバイオティックL. reuteriを含む経口溶液は、対照群と比較して、毛包周辺の主要な組織適合細胞を大幅に制限することがわかった [ 43 ]。 |
| 乾癬は、ニキビと同様に、世界中の多くの人々に影響を与える慢性炎症性皮膚疾患の一種です [ 98 ]. 乾癬は通常、皮膚に紅斑または厚い鱗状の斑として現れます [ 99 ]。最近の研究では、乾癬は腸内微生物叢と関連しています。Hidalgo-Cantabrana らによる研究では[ 100 ]、彼らは、乾癬患者の腸内細菌叢がひどく調節不全であり、特定の細菌分類群の多様性が減少し、存在量が変化したことを発見した. 乾癬患者の腸内微生物叢におけるFirmicutes と Actinobacteriaの数は有意に増加しましたが、Proteobacteria と Bacteroidesは減少しました。同じ結果が、Scher らによって行われた研究でも得られました [101]。この研究では、乾癬患者の腸内のActinobacteriaの量が健康な対照者よりも少ないことがわかりました。Masallat ら [102] は、乾癬の有病率は、乾癬の活動性および重症度指数 (PASI) スコアによるActinobacteriaの濃度と負の相関があることを発見しました。Firmicutes / Bacteroidetes比の増加も乾癬患者で見られました。まとめると、腸内毒素症（dysbiosis）による腸管内の異なる種類の細菌数の異常な変化が、乾癬の発症の原因の1つであると推測できます[103 ]。近年、乾癬の治療におけるプロバイオティクス製品の使用に関する証拠は限られていますが、研究はまだ進んでいます。 Lactobacillus pentosus GMNL-77の経口投与は、マウスのイミキモド治療による皮膚の炎症を効果的に治療できることが報告されています。研究者らはさらに、Lactobacillus pentosus GMNL-77 が、イミキモド治療による乾癬マウスの紅斑性鱗屑病変も改善することを発見した [ 104]。この実験は、乾癬を改善するためのプロバイオティクス製品の理論的基礎を提供しました。別の研究では、乾癬は腸のバリア機能の機能不全と密接に関連しており、プロバイオティクスは腸のバリアに一定の保護効果があることがわかりました。 したがって、プロバイオティクスの定期的な補給は、肌の質を改善する効果的な方法です。. 費用もかからず、非常に安全です [ 105 ]。 |
| つまり、腸内細菌叢と肌質との密接な関係が多くの実験で確認されたのです。研究の継続的な進歩と一般的な皮膚疾患の伝統的な治療により、プロバイオティクスは別の効果的な治療法になります。 人々は、肌の質を改善する方向で、腸内細菌叢とプロバイオティクスにますます注意を払っています。 |
| 5. 結論 |
| 有益な微生物の一種として、プロバイオティクスは腸内細菌叢の組成を調節し、免疫力を高めることができます。プロバイオティクスは、上皮バリアを維持し、病原体が腸の表面に付着するのを抑制し、免疫系を調節して適切に成熟させることにより、宿主の免疫を改善することができます。さらに、プロバイオティクスは、腸内細菌叢に影響を与えて特定の疾患を治療することにより、宿主の免疫を改善することもできます。 今日では、プロバイオティクス、腸内細菌叢、免疫の間に密接な関係があることが証明されています。 今後、プロバイオティクスが腸内細菌叢の構造を調節し、免疫力を向上させるメカニズムがさらに解明され、人々の生活の質を改善する有効な手段となるでしょう。 |
| 参考文献（本文中の文献No.は原論文の文献No.と一致していますので、下記の論文名をクリックして、原論文に記載されている文献を参考にしてください） |
| この文献は、Molecules. 2021 Oct; 26(19): 6076.に掲載されたProbiotics Regulate Gut Microbiota: An Effective Method to Improve Immunity.を日本語に訳したものです。タイトルをクリックして原文を読むことが出来ます。 |