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ポリフェノール-腸内細菌叢の相互作用と脳の神経調節

Stefania Filosa et al.,

Neural Regen Res. 2018 Dec; 13(12): 2055–2059.

概要

　増加する証拠は、食物摂取されたポリフェノールが酸化ストレスと炎症性損傷に対して作用する神経保護に有益な効果をもたらす可能性があることを示唆しています。さらに、ポリフェノールは認知機能を促進することが報告されています。ポリフェノールの生体内変化は、脳内で活性な代謝物を得るために必要であり、腸内細菌叢によるそれらの処理を通じて起こります。ポリフェノール代謝物は、血液－脳関門を通過する神経伝達物質として直接作用するか、脳血管系を調節することによって間接的に作用する可能性があります。微生物叢－腸－脳軸は、双方向に作用し、ストレス応答において重要な役割を果たす神経内分泌系と見なされています。微生物代謝によって生成される代謝物は、中枢神経系の神経伝達物質として機能する腸内細菌の組成と脳の生化学を調節することができます。腸内細菌叢の組成は、プロバイオティクス、プレバイオティクス、ポリフェノールなどの天然の生物活性分子の食事摂取によって影響を受ける可能性があります。腸内細菌叢の組成は食事の変化によって変化する可能性があり、神経変性疾患では胃腸の機能障害が観察されます。さらに、いくつかの証拠は、腸内細菌叢と腸管神経免疫系の変化がこれらの加齢性障害の発症と進行に寄与する可能性があるという考えを支持しています。微生物叢の組成に対するポリフェノールの影響は、食事を調整することによって健康な微生物叢を維持することが、生涯にわたって健康な脳を持つために不可欠であるという考えを強化します。さらに、それらが脳の神経変性を防ぐための新しい治療法として使用できることが明らかになっています。

序章

　神経変性疾患は、人口の高齢化に伴い増加しています。さらに、酸化剤などの環境ストレッサーは、認知機能に影響を与える進行性神経細胞の変性を決定します。

　食事と生活習慣は加齢に伴う病気の発症と進行に重要な役割を果たしており、ポリフェノールが豊富な食品の生理活性への関心が高まっています。実際、ポリフェノールは神経細胞を損傷から保護し、神経炎症を抑制して、記憶、学習、および認知機能を促進することができます（Pandey and Rizvi,2009）。

　最近の証拠は、ポリフェノールが、酸化／炎症ストレスシグナル伝達に関与し、抗酸化酵素、神経栄養因子、および細胞保護タンパク質の発現につながる複数の経路を介して作用する有益な効果を発揮することを示唆しています。これらのプロセスはすべて、脳の恒常性を維持するように作用します。

　ポリフェノールが認知機能に作用するメカニズムは完全には解明されていません。ポリフェノールは、直接的および間接的な作用によって脳を保護することが報告されています。直接行動は、血液－脳関門を通過する能力に依存します。実際、一部のポリフェノール代謝物は、神経細胞の受容体を直接調節することができます（Youdim et al.,2004）。さらに、さまざまな神経系を使用した最近の研究では、食事中のポリフェノールからの代謝物が、血液－脳関門を通過して脳に到達した後、神経保護効果を発揮することが報告されています（Figueira et al.,2017）。

　ポリフェノールの間接作用には、末梢脳血管の健康を改善するメカニズムが含まれます。人間を対象としたいくつかの研究では、食事によるポリフェノールが血管拡張反応を改善し、体内および脳循環における血管拡張および血流の血管緊張の制御に不可欠な循環一酸化窒素（NO）種のレベルを上昇させることが示されました（Bondonno et al.,2012; Laranjinha et al.,2012）。

　ポリフェノールの生物学的利用能は、それらの化学構造に関連しています。食事中のポリフェノールの大部分は、この天然の形では吸収できないエステル、グリコシド、またはポリマーとして存在します。摂取後、人体に有益な効果をもたらすために、ポリフェノールは生物活性にならなければなりません。これは、生物学的に利用可能で活性なフェノール代謝物を生成する腸の変換によって実現されます。

　ポリフェノールは通常、腸内酵素または腸内細菌叢によって加水分解されます。これらの修飾は、食品に存在するものとは完全に異なる代謝物を生成します。この形で、それらは生物学的活動を発揮する血液、組織、脳に到達します。

　このレビューでは、ポリフェノールと腸内細菌叢の相互作用が神経変性疾患の発症と進行に及ぼす保護効果について簡単に説明します。

ポリフェノールと腸内細菌叢

　ポリフェノールは、複数のフェノール構造単位の存在を特徴とする有機化学物質のクラスです。それらは、外因性ストレスに対する防御としての二次代謝産物として植物によって生成されます。具体的には、ポリフェノールは、活性酸素種（ROS）、紫外線（UV）、病原体、寄生虫、植物の捕食者から植物を保護します。人間の場合、ポリフェノールの抗酸化作用はさまざまな病気や癌に効果的です（Zhang,2015年）。これらの分子は、金属キレートおよびフリーラジカルスカベンジャーの特性のおかげで、天然の抗酸化剤として機能します。同様の構造を持つ化合物は同様の抗酸化活性を示すため、スカベンジング活性はそれらの構造に関連しています。一般に、抗酸化活性の増加は、ヒドロキシル基の数に直接関連し、グリコシル化に間接的に関連しています（Di Meo et al.,2018）。

　ポリフェノールの生物活性は、それらの吸収率、代謝、および生体利用率に関連しています。これらの活動は、タンパク質、炭水化物、脂肪、繊維などの他の食事栄養素との直接的な相互作用に依存しています。さらに、誘導体代謝物の生物活性は、天然化合物とは異なる場合があります。興味深いことに、ポリフェノールの特性は、腸内細菌叢によって代謝されるときに生成される生物活性代謝物に依存します（Carmody and Turnbaugh,2014）。

　特に、ポリフェノールは生体利用率が低いという特徴があり、摂取後は生体異物として認識されます。それらの大部分は、構造が複雑であるため、変更せずに大腸に到達します。それどころか、小さなポリフェノールは小腸に直接吸着することができます。したがって、複雑なポリフェノールは腸内微生物群集によって低分子量代謝物に変換され、容易に吸収されるようになります（Aura,2008）。

　脱グリコシル化などの食餌性ポリフェノールの生体内変化は、さまざまな腸内微生物種によって実行できます。それどころか、ウロリチンや（S）-エクオールの生成などの他の反応には、特定の細菌株の存在が必要です（Marin et al.,2015）。

　腸内細菌叢と食餌性ポリフェノールは互いに影響を及ぼします。微生物叢はポリフェノールを酵素的に変換して生体利用率と健康への影響を改善し、ポリフェノールは微生物叢のコミュニティ構成を調節して病原菌の増殖を防ぎます（図1）。実際、ポリフェノールは、その成長または代謝に作用することにより、腸内細菌叢の組成と機能を変更することができます（Cardona et al.,2013）。ポリフェノールの代謝は、誰もが独自の腸内細菌叢組成を持っているため、個人間で異なる可能性があります。したがって、腸内細菌叢の同様の毎日の摂取量は、細菌含有量が異なる人々の健康に異なる影響を与える可能性があります。

　図1腸内細菌叢と脳の相互作用の概略図

　腸内細菌の代謝は、ポリフェノールから神経伝達物質と生物活性代謝物を生成します。これらの分子は、腸の障壁を越えて脳に到達します。

　特定のポリフェノールは、特定の細菌の増殖を抑制／増加させ、腸内微生物の組成を変化させることができます。たとえば、さまざまなポリフェノールを摂取すると、健康な腸内細菌、バクテロイデス属とファーミキューテス属の比率が異なり、糖鎖分解酵素の数が多いバクテロイデス属菌の増殖が促進されます（Rastmanesh,2011年）。

　腸内細菌叢によって生成されるポリフェノール代謝物は、腸でよく吸収され、血漿中に長期間存続することができます。腸バリアを介したポリフェノールの吸収は、メチル化、硫酸化、グルクロン酸抱合などの特定の抱合後に増加する可能性があります。これらのプロセスは、親水性を高めることにより、胆汁および尿の除去を促進します。

　それらの「プレバイオティクスのような」効果のために、ポリフェノールは腸内細菌叢の組成を変えることもできます。インビトロおよびインビボ研究は、異なるポリフェノールが特定の細菌株の増殖を調節できることを示した。実際、ポリフェノールは、ビフィズス菌や乳酸桿菌のような有益な菌株を増やし、ウェルシュ菌やクロストリジウムヒストリチカムなどの病原菌の数を減らすことができます（Duenas et al.,2015）。

脳－腸軸

　人間の場合、腸内細菌叢は最も人口密度の高い微生物生態系の1つです。腸内細菌叢は健康状態に寄与し、いくつかの病気が腸内毒素症に関連している可能性があります。微生物の相互作用は感染症において重要であり、病原体の活動を阻止することができます。さらに、腸内細菌叢の組成は食事と密接に関連しています。

　消化管に存在する微生物叢と中枢神経系である脳－腸相関との関係は、ストレス反応において重要な役割を果たしており、神経内分泌系として広く認識されています。腸と脳の間のコミュニケーションには、腸管神経系、神経免疫系、神経内分泌系など、複数の重複する経路が含まれます。腸内細菌叢は、神経系、内分泌系、免疫系に作用することにより、脳機能に影響を与える可能性があります。さらに、神経伝達物質と神経ペプチドの両方を生成できる微生物叢は、神経活性代謝物の生成に作用することにより、脳機能に直接影響を与える可能性があります（Cryan and Dinan,2012）。

　腸内細菌叢は、神経伝達物質を合成したり、前駆体に作用するレベルを調節したりすることができます。これは、血漿トリプトファンレベルを上昇させることによって中枢セロトニン伝達に影響を与えるビフィズス菌の場合です（O'Mahony et al.,2015）。

　それどころか、異なるラクトバチルス種とビフィズス菌種はγ-アミノ酪酸（GABA）を生成することができます（Yunes et al.,2016）一方、ストレプトコッカス属、エスケリキア属、エンテロコッカス属はセロトニンを産生します（Lyte,2011; Nzakizwanayo et al.,2015）。

　腸の粘膜層を通過するこれらの神経伝達物質はすべて脳に到達し、そこでさまざまな生理学的事象を媒介する可能性があります。

　大規模なメタゲノムシーケンシング分析により、微生物叢の機能的構成要素、微生物代謝、および代謝物生成の間に存在する機能的関係を理解することができました。これらの研究は、微生物叢の組成に高い個体間多様性が存在し、組成または安定性の不均衡と病状との間に強い関連があることを示しています（hmpdacc.org; human-microbiome.org）。

　脳－腸軸の恒常性の変化は、神経障害や神経変性疾患にも関連しています（Zhu et al.,2017）。さらに、腸内細菌叢組成の調節は、植物由来のポリフェノールなどの天然の生物活性分子を使用して実現できることが明らかになっており、神経変性疾患を特徴付ける変化した脳機能を回復するためにポリフェノールを使用できることが示唆されています。

　腸内細菌叢の恒常性は、プロバイオティクスとプレバイオティクスの食事摂取量を変えることで変更できます。プロバイオティクスは宿主に健康上の利益をもたらすことができる生きた有機体であり、プレバイオティクスは宿主に成長に有益な微生物を誘導することができる食品成分です。

　プロバイオティクスとプレバイオティクスの使用は、腸内細菌叢の組成を変化させて腸－脳軸を調節するための新しい戦略と見なすことができます（Petschow et al.,2013）。

　人間と動物の両方でのいくつかの研究は、これらの分子が神経伝達物質のレベルを増加させ、気分と認知を調節できることを示しました（Sudo et al.,2004; Savignac et al.,2013; Alherz et al.,2017）。

　これらの発見は、腸内細菌叢と脳の間のコミュニケーションが柔軟であり、腸内毒素症に関連するストレス反応が変化した患者に使用される特定の標的の同定にも寄与することを示唆しています。

腸内細菌叢と神経変性

　神経老化は、中枢および末梢神経と神経幹細胞が関与する機能の進行性喪失を特徴とします。この変性過程は神経変性を引き起こし、老化中の認知障害と感覚および運動障害の主な原因と見なすことができます。

　神経変性の発症は、症状が現れるよりも早く始まると説明されています。この時点で神経はすでに破壊されており、これは治療アプローチがほとんどまたはまったく効果がない理由を説明することができます。

　腸内細菌叢は、ストレスやストレス関連障害に関係する神経系（自律神経系、神経内分泌系、神経免疫系の交感神経系および副交感神経系）などのさまざまなメカニズムや経路を介して中枢神経系と相互作用する可能性があります。これらの経路間のコミュニケーションは、迷走神経、細胞壁、代謝物、および神経伝達物質と脳神経栄養因子を介して行われます。腸内細菌叢は神経伝達物質を合成することができるため、微生物叢の恒常性は複雑な神経変性疾患に影響を与える可能性があります。例としては、短鎖脂肪酸（SCFA）、トリプトファン、γ-アミノ酪酸（GABA）、脳由来神経栄養因子（BDNF）があります（Rieder et al.,2017）。

　トリプトファンは、中枢神経系でのセロトニンの合成を含む、多くの生物学的に活性な薬剤の前駆体である必須アミノ酸です。中枢神経系と腸の両方で活性な神経伝達物質であるセロトニンは、気分と認知を維持する上で重要な役割を果たします（Szapacs et al.,2004）。セロトニンのレベルの変化は、胃腸および気分障害の発症に関連している可能性があり、トリプトファン調節不全は、脳および胃腸管の両方の多くの障害に関連しています。腸内細菌叢によるセロトニン上のトリプトファンの直接調節は、無菌動物で実証されており、循環トリプトファンのレベルの上昇とセロトニンのレベルの低下は、これらの動物の細菌コロニー形成後に回復しました（Clarke et al.,2013）。

　γ-アミノ酪酸は、神経の興奮性を調節する主要な抑制性神経伝達物質です。これは、in vitro研究で実証されているように、さまざまな細菌種によるグルタミン酸代謝から生成されます。γ-アミノ酪酸システムの機能不全は、いくつかの慢性神経疾患の病態生理に関係しています。γ-アミノ酪酸処理は、β-アミロイド線維によって誘発される細胞毒性を低下させることが示されました（Sun et al.,2012）。γ-アミノ酪酸システムは、細菌が脳の化学的性質を調節できる重要なメカニズムを表しています。

　脳由来神経栄養因子は、神経保護機能を持つ中枢神経系で広く発現している神経栄養因子です。脳由来神経栄養因子は、シナプスの成長と可塑性、および神経の生存と分化に重要な役割を果たします。アルツハイマー病の大脳皮質では脳由来神経栄養因子のレベルが低下しており、いくつかの臨床試験では、さまざまな神経変性疾患の治療薬として脳由来神経栄養因子を使用することを目的としています（Nagahara and Tuszynski,2011）。神経学的気分疾患は脳由来神経栄養因子レベルに関連していると報告されており、それらは脳－腸軸に関連しています。病原体を含まないマウスでの微生物叢の糞便移植により、海馬の脳由来神経栄養因子のレベルが上昇したことが報告されています（O'Sullivan et al.,2011）。

　いくつかの前臨床および臨床研究は、生理学的恒常性を維持している腸内細菌叢が、脳機能および認知システム研究のために人間を著しく妨害する可能性があることを示しています（Savignac et al.,2013）。

　高齢の健康な人は、微生物叢の多様性に変化を示しません。百歳以上の人の研究は、年齢とともに健康を維持する上で微生物の多様性の重要性を強調しています（Biagi et al.,2016）。それどころか、自閉症としての神経発達障害や、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病などの神経変性疾患では、異生物症が観察されています（Di Meo et al.,2018）。

　アルツハイマー病やパーキンソン病などの慢性神経発達障害および神経変性障害の病因における腸内細菌叢の役割が明らかになり始めています。

　腸内細菌叢と神経発達障害または神経障害との関連に関する研究は、主に動物モデルで行われています（Bercik et al.,2011; Sampson et al.,2016; Brandscheid et al.,2017）。そして、人間で報告された研究はほとんどありません。

　幼児期に行われた研究は、自閉症には腸内細菌叢の摂動があることを示しました。特に、プロテオバクテリアとバクテロイデスは強く増加しますが、ファーミキューテスとビフィズス菌は健康な対照に関してはそれほど豊富ではありません（Finegold et al.,2012）。アルツハイマー病患者を対象とした最近の小規模な研究では、健康な対照に対する腸内細菌叢の多様性の低下が報告されています。特にアルツハイマー病群では、ファーミキューテス門と放線菌門（ビフィズス菌）の減少とバクテロイデス門の増加が報告されました（Vogt et al.,2017）。パーキンソン病では、この病気は腸で始まり、脳－腸軸を介して脳に広がる可能性があることが報告されています。実際、パーキンソン病患者の腸内細菌叢分析では、プレボテラ菌株の減少と腸内細菌科（Enterobacteria）の増加が示されました（Scheperjans et al.,2015）。

　神経可塑性および神経障害における腸内細菌叢代謝によって生成される神経伝達物質の保護的役割を考慮すると、これらの因子のレベルが微生物叢によって影響または調節される関連性および条件を詳細に調べることが基本となります。

　腸内細菌叢の変化が神経変性疾患の病態生理学の中心であるかどうか、またはそれらがエピフェノメナ（訳者注：エピフェノメナとは、一次現象と並行してまたは並行して発生する二次現象です。言葉には2つの意味があります。1つは既知の因果関係を暗示するものであり、もう1つは因果関係がないことまたはそれについての判断の留保を意味するものです）を表すかどうかをよりよく理解するには、追加の研究が必要です。しかし、腸内細菌叢と脳障害との関連は、健康な微生物叢が長寿の鍵の1つである可能性があることを示唆しています。

結論

　新たな証拠は、微生物叢の組成の変化が、加齢とともに増加する神経変性疾患の発症に寄与する可能性があることを示しています。

　成人は、食事の変更に続いて微生物叢の組成が劇的に変化します。さらに、老化は、高齢者の健康上の結果をもたらす微生物叢の多様性の特定の変化に関連しています。微生物叢は人間の認知システムに大きな影響を与える可能性があるため、健康な人の微生物叢の組成を理解することは、生涯を通じて脳と精神の健康を維持するための基本です。

　腸内微生物の組成は、ポリフェノールによって調節することができます。食事中のポリフェノールは、その代謝物を介して、腸内微生物のバランスを調整することにより、腸の健康の維持に寄与することが明らかになりつつあります。ポリフェノールは、有益な細菌の成長を促進し、病原体の成長を阻害することによって作用し、したがってプレバイオティクスのような効果を発揮します。

　ポリフェノール、または他のプロバイオティクスとプレバイオティクスを使用した微生物叢の組成の調節は、腸の平衡を回復し、神経病理学における新しい治療的介入を設定するのに役立つ可能性があります。脳機能障害は腸内細菌叢の腸内毒素症に関連しているため、微生物叢の組成のバランスが崩れると、これらの疾患が部分的または完全に回復する可能性があります。

　最後に、ポリフェノールと腸内細菌叢との相互作用をよりよく理解することで、ポリフェノールの健康への影響についてより多くの洞察が得られ、神経障害を治療するための微生物叢ベースの治療法を開発する新しい可能性が開かれます。

参考文献（本文中の文献No.は原論文の文献No.と一致していますので、下記の論文名をクリックして、原論文に記載されている文献を参考にしてください）

この文献は、Neural Regen Res. 2018 Dec; 13(12): 2055–2059.に掲載されたPolyphenols-gut microbiota interplay and brain neuromodulation.を日本語に訳したものです。タイトルをクリックして原文を読むことが出来ます。