Bruno Bonaz,Thomas Bazin,Sonia Pellissier |
要約 |
| 微生物叢、腸、および脳は、自律神経系を介した「微生物叢-腸-脳軸」を通じて双方向的に情報をやり取りしています。副交感神経系の主要な構成要素である迷走神経（VN）は、求心性線維（80%）と遠心性線維（20%）から成る混合神経です。迷走神経は、内受容感覚（身体内部の状態を感知する感覚）において重要な役割を担っており、求心性線維を介して微生物叢の代謝産物を感知し、その腸管情報を中枢神経系へと伝達します。中枢神経系では、この情報が中枢自律神経ネットワークに統合され、適応的あるいは不適応的な反応が引き起こされます。迷走神経線維を介した「コリン作動性抗炎症経路」の存在も明らかになっており、この経路は末梢の炎症を抑制し、腸管透過性を低下させることで、微生物叢の構成を調節している可能性が高いと考えられています。ストレスは迷走神経の活動を抑制し、消化管や微生物叢に悪影響を及ぼします。また、ストレスは、いずれもディスバイオシス（微生物叢のバランスの乱れ）を特徴とする過敏性腸症候群（IBS）や炎症性腸疾患（IBD）といった消化管疾患の病態生理にも関与しています。炎症性腸疾患や過敏性腸症候群の患者では迷走神経の緊張（トーン）が低下していることが報告されており、これが末梢の炎症を助長する要因となっています。したがって、抗炎症作用を持つ迷走神経刺激などを通じて迷走神経に働きかけることは、微生物叢-腸-脳軸における恒常性を回復させる上で、重要な治療的アプローチとなり得ます。 |
| 目次（クリックして記事にアクセスできます） |
| 1.はじめに |
| 2.腸内細菌叢はどのように脳と情報をやり取りしているのでしょうか？ |
| 3.微生物叢-腸-脳軸における迷走神経 |
| 3.1.腸と脳の相互作用 |
| 3.2.脳と腸の相互作用 |
| 4.ストレス、迷走神経、および腸内細菌叢 |
| 5.結論 |
| 本文 |
| 1.はじめに |
| 膨大なデータにより、様々な慢性疾患において微生物叢のバランスの乱れ（ディスバイオシス）が果たす潜在的な役割が明らかになってきました（Lynch and Pedersen, 2016）。微生物叢、腸、そして脳は「微生物叢-腸-脳軸」を介して相互に情報を伝達しており、この軸の破綻は神経変性疾患の病態生理に関与しています（Cenit et al., 2017; Kobayashi et al., 2017; Quigley, 2017）。脳と腸は、自律神経系（ANS）や脳室周囲器官を介して双方向的に情報をやり取りしています（Bonaz and Bernstein, 2013）。この軸の破綻は、過敏性腸症候群や炎症性腸疾患といった、生物学的・心理学的・社会的な要因が絡み合う疾患（バイオ・サイコ・ソーシャル疾患）の病態生理にも関与しています（Mulak and Bonaz, 2004; Porcelli, 2004; Bonaz and Bernstein, 2013; Oświecimska et al., 2017）。副交感神経系の主要な構成要素である迷走神経（VN）は、内受容感覚（身体内部の状態を感知する感覚）の認識において役割を果たすことから、「第六感」とも見なされています（Zagon, 2001; Strigo and Craig, 2016; Smith et al., 2017）。迷走神経は微生物叢を感知し、その腸管情報を中枢神経系へ伝達して統合させ、適応的あるいは不適切な反応を引き起こすことができます。後者の反応は、消化管の病態を永続させたり、神経変性疾患を助長したりする可能性があります（Eisenstein, 2016; Tse, 2017）。過敏性腸症候群や炎症性腸疾患においてはディスバイオシスが認められますが、この軸の文脈において重要な問いとなるのは、それが異常な腸-脳情報処理の原因なのか、それとも結果なのかという点です。内受容性あるいは外受容性のストレスは、過敏性腸症候群や炎症性腸疾患の病態生理に関与しており、腸内細菌叢を変化させる可能性もあります（O'Mahony et al., 2009; Konturek et al., 2011; Bonaz, 2013; Barbara et al., 2014）。ストレスは交感神経系を刺激する一方で、迷走神経（VN）の活動を抑制します（Porges, 1995; Sahar et al., 2001）。求心性および遠心性線維の双方を介して抗炎症作用を発揮する混合神経である迷走神経は、脳-腸軸の接点に位置しています（Bonaz et al., 2016a,b）。過敏性腸症候群や炎症性腸疾患においては、迷走神経緊張の異常が報告されています（Pellissier et al., 2010, 2014）。迷走神経を標的とすることは、こうした疾患における恒常性の回復につながる可能性があります。特に、うつ病やてんかんの治療（Ben-Menachem, 2001; Bonaz et al., 2013）や抗炎症作用（Borovikova et al., 2000a,b; Pavlov et al., 2003）の観点から承認されている迷走神経刺激療法（VNS）は、注目に値する手法です。 |
| 2.腸内細菌叢はどのように脳と情報をやり取りしているのでしょうか？ |
| ヒトの腸内には10¹³〜10¹⁴個の微生物が存在しており、これは人体を構成する細胞数よりもはるかに多く、その遺伝子総数はヒトゲノムの遺伝子数の100倍にも及びます。成人の腸内細菌叢の重量は約1kgに達し、その大部分は結腸に生息しています。健康な成人において、細菌叢の構成はバクテロイデーテス門（Bacteroidetes）とファーミキューテス門（Firmicutes）の2つの門が優占しており、次いでアクチノバクテリア門（Actinobacteria）、プロテオバクテリア門（Proteobacteria）、ベルコミクロビウム門（Verrucomicrobia）などが少量存在しています。また、腸内細菌叢にはメタン生成古細菌、真核生物（主に酵母）、そして多数のファージも含まれています（Eckburg et al., 2005; Reyes et al., 2010）。脳と腸内細菌叢との間の情報伝達は双方向性であり、迷走神経や脊髄を介した神経経路、視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸を介した内分泌経路、サイトカインを介した免疫経路、そして短鎖脂肪酸やトリプトファンなどの代謝産物を介した経路といった、複数のルートを通じて行われます（Cryan and Dinan, 2012; Brookes et al., 2013; Perez-Burgos et al., 2015; Forsythe et al., 2016; Sarkar et al., 2016）。細菌からは、γ-アミノ酪酸（GABA）、セロトニン、ドーパミン、アセチルコリン（ACh）といった神経活性物質が放出され、これらは主に腸管神経系、すなわち「腸の脳（gut brain）」に対して局所的に作用します（Lyte, 2011; Sarkar et al., 2016）。これらの物質の一部は、血液や脳室周囲器官を介して、あるいは迷走神経を介して、大脳（big brain）へと到達します。本ミニレビューでは、「腸内細菌叢-腸-脳軸」の接点における迷走神経の関与に焦点を当てて解説します（図1）。 |
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図1 迷走神経を介した中枢神経系と微生物叢との間の情報伝達。 迷走神経の求心性線維は、微生物叢の構成成分によって、直接的、あるいは腸内分泌細胞（訳者注：腸管内分泌細胞（Gut endocrine cells：GEC）、または腸管内分泌細胞（enteroendocrine cell：EEC）は、胃や腸の内壁に散在する、ホルモンを産生する特殊な細胞です。腸管細胞全体の約1％を占めるにすぎませんが、体内で最大の内分泌系を形成しています。これらの細胞は栄養素や微生物を感知し、消化、食欲、血糖値を制御するホルモンを分泌します）を介して間接的に刺激され得る。迷走神経求心性線維は、中枢自律神経ネットワーク（CAN）を介して中枢神経系に刺激を伝達する。また、迷走神経求心性線維は「炎症反射」を介して遠心性線維を刺激することも可能である。遠心性線維は、消化管の炎症を抑制し、タイトジャンクション（密着結合）の強化によって迷走神経腸管透過性を低下させる作用を持つ。こうした迷走神経遠心性線維の働きは、微生物叢の構成を間接的に調節し得る。脳-迷走神経-微生物叢軸に加え、様々な経路による双方向性の情報伝達も存在する。 |
| 3.微生物叢・腸・脳軸における迷走神経 |
| 迷走神経は、求心性線維と遠心性線維をそれぞれ80%および20%含んでおり（Agostoni et al., 1957）、その神経支配の範囲については、消化管全体に及ぶとする説（Delmas and Laux, 1933）と、結腸左曲部までとする説（Netter, 1989）があります。いずれの説においても、迷走神経線維と、微生物叢が豊富に存在する結腸粘膜との間で相互作用が生じ得ることは可能です。 |
| 3.1.腸と脳の相互作用 |
| 迷走神経求心性線維は消化管壁の全層に分布していますが、上皮層を越えて侵入することはないため（Wang and Powley, 2007）、腸管内腔の微生物叢と直接接触することはありません。したがって、これらの線維は、細菌由来の化合物や代謝産物の拡散を介して、あるいは内腔からのシグナルを伝達する上皮内の他の細胞を介してのみ、微生物叢からのシグナルを間接的に感知することができます。腸管内分泌細胞と迷走神経求心性線維との相互作用は、腸管における化学受容（chemosensing）の接点となっています（Raybould, 2010）。腸管内分泌細胞は腸管上皮細胞の1%を占め、内腔に炭水化物、トリグリセリド、タンパク質が存在するとその内容物を放出し、運動、分泌、摂食といった消化管機能を調節します（Näslund and Hellström, 2007; Gunawardene et al., 2011; Wu et al., 2013）。腸管内分泌細胞は迷走神経求心性線維と相互作用します。その経路としては、セロトニン（5-ヒドロキシトリプタミン、5-HT）を放出して迷走神経求心性線維上の5-HT3受容体を活性化する直接的な経路（Li et al., 2000）や、コレシストキニン（CCK）、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）、ペプチドYY（PYY）などの腸管ホルモンを介する経路があります。これらのホルモンは、迷走神経求心性線維に発現する受容体を介して脳に作用します（迷走神経求心性線維には、これらの食欲抑制性ホルモンや食欲亢進性ホルモン［グレリン、オレキシン］の受容体が発現しています）（Strader and Woods, 2005）。これらのホルモンによって活性化される脳内経路は、神経細胞の活性化の指標としてc-fos発現（訳者注：c-Fosの発現は細胞プロセスの一つで、外部刺激に応答してc-fosプロトオンコジーンが迅速にmRNAに転写され、タンパク質に翻訳される。c-Fosは細胞や神経細胞の脱分極に続いて速やかに活性化するため、研究者たちは最近の神経活動や脳マッピングの分子マーカーとしてc-Fosレベルを測定することが一般的である）を用いてマッピングされています（Bonaz et al., 1993a,b）。腸管内分泌細胞は、リポ多糖（LPS）などの細菌産物を認識するToll様受容体（TLR）（これらは腸管内分泌細胞に発現しています：Bogunovic et al., 2007; Abreu et al., 2005）や、短鎖脂肪酸などの微生物叢代謝産物の受容体（Samuel et al., 2008）を介して、微生物叢からのシグナルを感知します。したがって、腸管内分泌細胞は、消化管の運動、分泌、および摂食を調節し得る管腔内の細菌成分や細菌産物を感知する上で重要な役割を担っています。これらは、迷走神経求心性線維への間接的な作用を介して、それらの調節を行っています。 |
| 迷走神経は、細胞を介した感知に加え、直接的なメカニズムによっても微生物叢由来のシグナルを感知することができます。例えば、微生物叢が産生する短鎖脂肪酸などは、その化合物の種類によって異なるメカニズムで迷走神経求心性線維を活性化します。長鎖脂肪酸であるオレイン酸はCCK（訳者注：コレシストキニン（CCK）は、食物が小腸に到達すると小腸のI細胞から放出される消化管ホルモンおよび神経伝達物質です。その作用機序は、CCK1受容体（Gタンパク質共役型受容体）に結合することでカルシウムシグナル伝達経路が活性化され、膵酵素の分泌が促進され、胆嚢が収縮し、胃内容排出が遅くなり、満腹感が脳に伝達される）を介したメカニズムで迷走神経求心性線維に作用するのに対し、短鎖脂肪酸である酪酸は求心性神経終末に直接作用します（Lal et al., 2001）。 |
| さらに、迷走神経求心性線維にはTLR4が発現しており（Goehler et al., 1999）、これらの線維はリポ多糖などの細菌由来産物を感知して脳を活性化し得ると考えられます。また、リポ多糖は節状神経節（nodose ganglia）のレベルで迷走神経求心性線維を直接活性化することも示されています（Hosoi et al., 2005）。このことは、横隔膜下迷走神経切除術を行っても、末梢のリポ多糖やインターロイキン-1βによって引き起こされる脳を介した行動的・神経的影響が完全には遮断されないという事実（Schwartz et al., 1997）を説明するものです。 |
| Powleyら（2011）は、迷走神経求心性線維の終末が3つのサブタイプに分類されることを示した。すなわち、腸絨毛の先端部（上皮壁の直下）に分布する「絨毛求心性終末」と、腸腺（陰窩）の周囲や陰窩・絨毛境界部の直下に独立して分布する「陰窩求心性終末」、そして胃前庭部腺に沿って分布し管腔側上皮壁の直下で終末の集まりを形成する「前庭部腺求心性終末」である（図2）。これらの終末は、化学受容能と機械受容能の双方を有している。Blackshawら（Blackshaw and Grundy, 1993a, b）は、ウレタン麻酔下のフェレットにおいて、頸部迷走神経から、上部消化管粘膜に受容野を持つ単一求心性線維の活動を記録した。消化管を支配する単一の化学受容性迷走神経求心性ユニットは、管腔内の多くの分子に対して発火頻度を増加させることで応答する。彼らは、粘膜求心性線維が管腔内の化学的および機械的刺激に対して幅広い感受性を示すことを観察した。粘膜終末は、5-HT3受容体を介して求心性終末に直接作用する5-HTによって刺激された。 |
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図2 迷走神経求心性終末。 前庭部腺の求心性終末は粘膜筋板のレベルで分岐し、胃前庭部腺を取り囲んで樹状構造を形成する。 絨毛の求心性終末は陰窩の基底部で分岐し、絨毛の頂側半分で繰り返し枝分かれする。 陰窩の求心性終末は陰窩の基底部で分岐し、その側枝は陰窩（または腸腺）を幾重にも取り巻く。 |
| 迷走神経の化学受容器は、短鎖脂肪酸や腸管ホルモンを感知することで、腸内細菌叢と脳との間の情報伝達に関与している可能性が高いと考えられています（Raybould, 2010）。実際に、ラクトバチルス・ジョンソニーを十二指腸内に投与したところ、胃迷走神経の活動が亢進しました（Tanida et al., 2005）。ラクトバチルス・ラムノーサス株JB-1を長期投与された健康なマウスでは、脳内におけるGABA（γ－アミノ酪酸）の発現に変化が見られ、帯状回では増加した一方で、海馬、扁桃体、および青斑核では減少しました。また、これらのマウスでは、ストレス誘発性のコルチコステロン分泌や、不安・うつ様行動の低下も認められました。これらの効果は、迷走神経切除後には観察されませんでした。したがって、ラクトバチルス・ラムノーサスはストレス関連障害に対する治療的応用の可能性を秘めており、腸内細菌叢が迷走神経を介して気分に影響を及ぼしていることが示唆されます（Bravo et al., 2011）。 |
| Perez-Burgosら（2013）は、摘出空腸セグメントの腸間膜神経活動を記録する実験系を用い、同セグメントの内腔へのラクトバチルス・ジョンソニー投与が迷走神経求心性線維の発火頻度を増加させること、そしてこの反応が横隔膜下迷走神経切除術によって阻止されることを明らかにしました。迷走神経求心性線維への電気刺激は、脳内のセロトニン、GABA、グルタミン酸濃度を変化させ（Ressler and Mayberg, 2007）、薬剤抵抗性てんかんやうつ病の治療にも用いられていることから（Bonaz et al., 2013）、本研究は、プロバイオティクスを介した迷走神経の活性化が、これらの疾患に対して有益な効果をもたらす可能性を示唆しています。しかしながら、生体内（in vivo）での実験はまだ行われていないため、消化管内微生物叢による迷走神経求心性線維への直接的な刺激という点については、依然として仮説の域を出ていません。 |
| 微生物による迷走神経求心性線維の活性化は、Mark Lyteらのグループ（Gaykema et al., 2004）の研究によって間接的に示されました。彼らは、マウスに行動や脳機能に影響を及ぼす程度の用量（亜臨床的用量）のカンピロバクター・ジェジュニを経口投与し、神経活性化の指標であるc-fosを用いて、活性化した脳内経路をマッピングしました。その結果、迷走神経求心性線維が脳内で最初に到達する部位である孤束核（NTS）に加え、中枢自律神経ネットワーク（CAN）の一部を構成する孤束核の広範な投射先（腕傍核、視床下部室傍核[PVH]、扁桃体など）においても脳の活性化が観察されました（Gaykema et al., 2004; Goehler et al., 2005, 2008）。中枢自律神経ネットワークは、内受容性および外受容性の刺激に対する自律神経系、内分泌系、認知、および行動の反応に関与しており（Benarroch, 1993）、中枢神経系における迷走神経求心性線維（特に内臓由来のもの）の中継点としての役割を担っていると考えられています（Bonaz and Bernstein, 2013）。 |
| さらに、Bercikら（2011）は、デキストラン硫酸ナトリウムの投与によって誘発される非感染性・慢性の軽度な腸管炎症において、ビフィドバクテリウム・ロンガムが抗不安作用を示すことを明らかにしました。この作用には迷走神経の機能が保たれている必要があり、おそらくは腸管神経系を起点とする迷走神経経路を介して発揮されたものと考えられます。 |
| Bellonoら（2017）は、緑色蛍光タンパク質（GFP）で遺伝的に標識した腸管内分泌細胞を含むマウス腸管オルガノイドを作製し、電気生理学的解析を通じてその生理学的、薬理学的、および分子的な機能を明らかにすることで、腸管内分泌細胞と神経系との間の情報伝達メカニズムを詳細に解明しました。彼らは、腸管内分泌細胞が興奮性を持ち、電位依存性ナトリウムチャネルおよびカルシウムチャネルを発現していることを示しました。また、微生物産物、刺激物質、炎症誘発物質、神経伝達物質など、腸管内に存在する30種類の化合物をスクリーニングしました。その結果、内臓炎症性疼痛を誘発するマスタード植物成分であるアリルイソチオシアネート、消化管疾患に関連する腸内細菌叢の産物（揮発性脂肪酸発酵産物）であるイソ吉草酸、および消化管ストレスに関与するカテコールアミン（ドーパミン、エピネフリン、ノルエピネフリン）のみが、特異的に腸管内分泌細胞を活性化することが示されました。イソ酪酸と酪酸も、小規模ながら一貫した応答を誘発しました。さらに彼らは、腸管内分泌細胞が特定のシグナルを感知・変換する感覚受容体を発現していることを示しました。具体的には、アリルイソチオシアネートの刺激受容体であるTRPA1（一過性受容体電位カチオンチャネルA1）、イソ吉草酸によって活性化される微生物代謝産物センサーとしての嗅覚受容体558、そしてストレス応答関連カテコールアミンを感知するα2Aアドレナリン受容体-TRPC4チャネルシグナル伝達カスケードなどが挙げられます。腸管標本を用いたイメージングにより、シナプスマーカーと共局在する（すなわち神経由来の）5-HT3受容体（5-HT3R）発現神経線維の多くが、腸管上皮を支配し、腸管内分泌細胞と密接に接触していることが示されました。さらに、摘出結腸標本から機械受容神経線維の活動を記録することで、上皮に適用されたノルアドレナリンやイソ吉草酸が、5-HT3受容体を介した腸管内分泌細胞によるシグナル変換に依存する形で、感覚ニューロンの応答を誘発することを明らかにしました。彼らは、腸管内分泌細胞が腸管内の外因性および内因性シグナルを統合し、その情報を神経系に伝達するポリモーダル（多種刺激応答性）な化学センサーであると結論付けました。これらのデータは、過敏性腸症候群や炎症性腸疾患の領域において、治療法開発の可能性を示唆しています。なお、本研究では腸管内分泌細胞と密接に接触する神経線維の詳細は解析されていませんが、交感神経および迷走神経の感覚線維が腸管内分泌細胞と相互作用することは既に報告されています（Williams et al., 2016）。腸管内分泌細胞から放出されるセロトニンは、腸管神経に作用する可能性もある（Veiga-Fernandes and Mucida, 2016）。以上のことから、細菌産物と迷走神経（VN）との間の情報伝達は起こり得ると考えられるが、生理的条件下において常にその伝達が行われているわけではないようである。 |
| Bellonoら（2017）は、緑色蛍光タンパク質（GFP）で遺伝的に標識した腸管内分泌細胞を含むマウス腸管オルガノイドを作製し、電気生理学的解析を通じてその生理学的、薬理学的、および分子的な機能を明らかにすることで、腸管内分泌細胞と神経系との間の情報伝達メカニズムを詳細に解明しました。彼らは、腸管内分泌細胞が興奮性を持ち、電位依存性ナトリウムチャネルおよびカルシウムチャネルを発現していることを示しました。また、微生物産物、刺激物質、炎症誘発物質、神経伝達物質など、腸管内に存在する30種類の化合物をスクリーニングしました。その結果、内臓炎症性疼痛を誘発するマスタード植物成分であるアリルイソチオシアネート、消化管疾患に関連する腸内細菌叢の産物（揮発性脂肪酸発酵産物）であるイソ吉草酸、および消化管ストレスに関与するカテコールアミン（ドーパミン、エピネフリン、ノルエピネフリン）のみが、特異的に腸管内分泌細胞を活性化することが示されました。イソ酪酸と酪酸も、小規模ながら一貫した応答を誘発しました。さらに彼らは、腸管内分泌細胞が特定のシグナルを感知・変換する感覚受容体を発現していることを示しました。具体的には、アリルイソチオシアネートの刺激受容体であるTRPA1（一過性受容体電位カチオンチャネルA1）、イソ吉草酸によって活性化される微生物代謝産物センサーとしての嗅覚受容体558、そしてストレス応答関連カテコールアミンを感知するα2Aアドレナリン受容体-TRPC4チャネルシグナル伝達カスケードなどが挙げられます。腸管標本を用いたイメージングにより、シナプスマーカーと共局在する（すなわち神経由来の）5-HT3受容体（5-HT3R）発現神経線維の多くが、腸管上皮を支配し、腸管内分泌細胞と密接に接触していることが示されました。さらに、摘出結腸標本から機械受容神経線維の活動を記録することで、上皮に適用されたノルアドレナリンやイソ吉草酸が、5-HT3受容体を介した腸管内分泌細胞によるシグナル変換に依存する形で、感覚ニューロンの応答を誘発することを明らかにしました。彼らは、腸管内分泌細胞が腸管内の外因性および内因性シグナルを統合し、その情報を神経系に伝達するポリモーダル（多種刺激応答性）な化学センサーであると結論付けました。これらのデータは、過敏性腸症候群や炎症性腸疾患の領域において、治療法開発の可能性を示唆しています。なお、本研究では腸管内分泌細胞と密接に接触する神経線維の詳細は解析されていませんが、交感神経および迷走神経の感覚線維が腸管内分泌細胞と相互作用することは既に報告されています（Williams et al., 2016）。腸管内分泌細胞から放出されるセロトニンは、腸管神経に作用する可能性もある（Veiga-Fernandes and Mucida, 2016）。以上のことから、細菌産物と迷走神経（VN）との間の情報伝達は起こり得ると考えられるが、生理的条件下において常にその伝達が行われているわけではないようである。 |
| 3.2.脳と腸の相互作用 |
| 迷走神経背側運動核の節前ニューロンを活性化することが知られている甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（TRH）アナログを用いた中枢性迷走神経刺激は、胃のコリン作動性筋層間神経叢ニューロンと密接に関連し抗炎症作用を持つM2マクロファージを活性化する一方で、腹部手術に起因する胃の炎症や胃麻痺（胃イレウス）に関与する胃内の炎症性M1マクロファージを不活性化する（Yuan and Taché, 2017）。しかし、腸管透過性に対するM1およびM2マクロファージの炎症促進的または抗炎症的な役割については、客観的なデータがほとんど得られていない。腸管線虫感染モデルにおいて観察された腸管透過性の亢進には、M2マクロファージは関与していなかった（Notari et al., 2014）。迷走神経は炎症性M1マクロファージを抑制することが可能であり（Yuan and Taché, 2017）、この抗炎症作用は腸管透過性や腸内細菌叢を変化させる可能性がある。 |
| 迷走神経求心路は、2000年にTraceyらのグループが敗血症性ショックのモデルにおいて報告した「コリン作動性抗炎症経路（CAP）」と呼ばれる炎症反射において、迷走神経遠心路を活性化させる（Borovikova et al., 2000a,b; Martelli et al., 2016）。実際、迷走神経遠心路の末端から放出されるアセチルコリン（ACh）は、マクロファージ上のα7ニコチン性アセチルコリン受容体（α7nAChR）を介して、TNFαの放出を抑制する（Wang et al., 2003）。同様に、脾臓マクロファージによるTNFα放出を抑制する迷走神経・交感神経経路も報告されており（Olofsson et al., 2012）、一部の研究者は、この内臓神経経路こそが炎症反射の遠心路であると考えている（Martelli et al., 2016）。さらに、迷走神経求心路は、孤束核の広範な投射を介して中枢自律神経ネットワークを標的とし、中枢自律神経ネットワークはPVN（室傍核）やA5、C1（それぞれノルアドレナリン作動性およびアドレナリン作動性細胞群）からの下行路を介して自律神経系（ANS）を調節する（Bonaz et al., 2017）。脳への迷走神経求心路に作用する場合、腸内細菌叢はこの炎症反射を調節し得る。すなわち、迷走神経を活性化または抑制することで、抗炎症作用あるいは炎症促進作用をもたらす可能性がある。 |
| 腸管上皮は、細菌やその他の物質の移行（トランスロケーション）を防ぐバリアとして機能しています。ラットの熱傷モデル（体表面積の35%に熱傷を負わせるもの）において、重度の熱傷は腸管虚血による腸管バリア機能障害を引き起こしますが、電気鍼刺激は迷走神経を介して腸管透過性を低下させることで、保護的な役割を果たします（Hu et al., 2013; Wang et al., 2015）。迷走神経刺激（VNS）は、タイトジャンクション（密着結合）タンパク質の発現と適切な局在化を促進し、腸管上皮の透過性を低下させます（Zhou et al., 2013; Van Houten et al., 2015）。同様に、電気鍼刺激は、迷走神経を介した抗炎症メカニズムによって腸管透過性を低下させることで、遷延性出血性ショックに伴う腸管バリア機能障害を予防します（Du et al., 2013）。同モデルにおいて、迷走神経刺激は保護作用を示しましたが、この作用はニコチン投与によっても再現されたことから、脾臓には依存しないものの、コリン作動性ニコチン受容体が関与していることが示唆されました（Levy et al., 2013）。敗血症性ショックモデルにおいて、脂質を豊富に含む経腸栄養は、CCK受容体を介してコリン作動性抗炎症経路（CAP）を活性化することで腸管バリア機能障害を予防しました。この作用は、迷走神経切断術やCCK受容体拮抗薬、あるいはニコチン受容体拮抗薬の投与によって消失しました（Luyer et al., 2005; de Haan et al., 2010）。 |
| リポ多糖の腹腔内投与によるエンドトキシン血症は、オクルディンやゾヌラ・オクルーデンス1（ZO-1）の発現低下、タイトジャンクションの破綻、および腸管透過性の亢進を伴う腸管バリア機能障害を引き起こします。これらの変化は迷走神経刺激によって抑制され、迷走神経刺激前にα7ニコチン性アセチルコリン受容体（α7nAChR）拮抗薬を投与することでその抑制効果は減弱しました（Zhou et al., 2013）。また、迷走神経刺激はオクルディンなどのタイトジャンクション構成タンパク質の発現を改善することで、熱傷による腸管透過性の亢進も防ぎます（Costantini et al., 2010; Krzyzaniak et al., 2011）。α7ニコチン性アセチルコリン受容体は、オクルディンやZO-1の発現低下や局在変化を防ぐことにより、熱傷による腸管バリア障害から生体を保護します（Costantini et al., 2012）。迷走神経遠心路がバリア上皮を保護するメカニズムについては、完全には解明されていません。考えられるメカニズムの一つとして、迷走神経と腸管神経系との連携が挙げられます。腸管神経系は、ニコチン性コリン作動性シグナル伝達を介して腸管グリア細胞と相互作用しています（Cheadle et al., 2014）。これらのグリア細胞は、S-ニトロソグルタチオンを分泌することでオクルディンやZO-1といったタイトジャンクション構成タンパク質の発現を増強し、腸内細菌による侵害から上皮バリアを維持します（Yu and Li, 2014）。しかし、近年の研究では、腸管上皮の維持に腸管グリア細胞は必須ではないことが示されています（Rao et al., 2017）。結論として、迷走神経活動は腸管上皮バリアに対して保護的な役割を果たしており、迷走神経活動の低下は腸管上皮の透過性を高め、それによって全身性炎症や慢性疾患を助長する可能性があります。 |
| 現時点では、化学的手段または迷走神経刺激による迷走神経刺激が腸内細菌叢に及ぼす影響に関する公表データは存在しません。しかし、腸管透過性や局所免疫に対する作用（Meregnani et al., 2011）に基づけば、迷走神経がこれら2つの要因に依存する腸内細菌叢の構成を調節し得るという仮説を立てることができます（Karl et al., 2017）。 |
| 4.ストレス、迷走神経、および腸内細菌叢 |
| ストレスが消化管に及ぼす影響はよく知られている（Taché and Bonaz, 2007）。ストレスは、神経伝達物質であるコルチコトロピン放出因子（CRF）および関連ペプチドであるウロコルチンを介して、脳や消化管に存在するGタンパク質共役型コルチコトロピン放出因子受容体（CRF1およびCRF2）に作用し、腸管透過性を亢進させるとともに腸内細菌叢を変化させる（Taché et al., 2018）。これら2つの要因は、過敏性腸症候群や炎症性腸疾患の病態生理に関与している。CRF2受容体は、腸管透過性の変動に関与している（Ducarouge et al., 2017）。コルチコトロピン放出因子およびウロコルチンは、固有層に存在する肥満細胞から放出されるが、これらの細胞はCRF1およびCRF2受容体を有しており、その活性化によってサイトカインやその他の炎症促進性メディエーターが放出される（Theoharides and Cochrane, 2004; Theoharides et al., 2004）。また、コルチコトロピン放出因子は、肥満細胞からの腫瘍壊死因子（TNF）-αやプロテアーゼの放出を介しても腸管透過性を亢進させる（Overman et al., 2012）。選択的アンタゴニストを用いてコルチコトロピン放出因子受容体を標的とし、肥満細胞の活性化を抑制することは、ストレスによって増悪する慢性炎症性疾患に対する治療の選択肢となり得る。ラットにおいて、生後早期の慢性ストレスは腸管透過性の変化を介してディスバイオシス（腸内細菌叢のバランス異常）を誘発し、これが後の成体期における内臓知覚過敏の形成に関与する可能性がある（Moussaoui et al., 2017）。古典的には、ストレスは、視床下部室傍核（PVH）から迷走神経背側運動核および脊髄の交感神経節前ニューロンへの自律神経関連投射ニューロンを介して、迷走神経を抑制し、交感神経系を刺激するとされている（Taché and Bonaz, 2007; Wood and Woods, 2007）。迷走神経は求心性および遠心性線維を介して抗炎症作用を有しているため（Bonaz et al., 2016a）、ストレスは炎症を促進する作用を持つことになる。単回の急性ストレスであっても、ストレス曝露終了後、すなわち副交感神経のリバウンド（反動的亢進）に相当する重要な時期である回復期において、炎症促進性サイトカインの持続的な増加が誘発される（Marsland et al., 2017）。反復的かつ多岐にわたるストレッサーにさらされると、副交感神経活動の回復が妨げられてアロスタティック・ロード（McEwen, 2008）が増大し、その結果、迷走神経による抗炎症性の調節作用が減弱します。ストレスは、上皮バリアに対する迷走神経の全体的な保護作用を相殺し、上皮の恒常性を乱すことで、ディスバイオシス（腸内細菌叢のバランスの乱れ）を助長する可能性があります。 |
| 5.結論 |
| 微生物叢と脳の間の情報伝達において、迷走神経が果たす役割は今や十分に確立されています。腸管バリア機能の低下（リーキーガット）や微生物叢の構成異常（ディスバイオーシス）を特徴とする過敏性腸症候群や炎症性腸疾患においては、自律神経機能障害を反映した迷走神経緊張度の低下が認められています（Pellissier et al., 2010, 2014; Bonaz et al., 2016b）。したがって、迷走神経緊張度のモニタリングは、微生物叢-腸-脳軸における興味深い指標となり得ます。関連する電気生理学的データは「オミクス（-omes）」の一部と見なすことができ、過敏性腸症候群や炎症性腸疾患の複雑な病態生理を解明するための統合的なアプローチに組み込まれるべきです（de Souza et al., 2017）。さらに、微生物叢-腸-脳軸の恒常性を回復させるためには、迷走神経刺激療法、微生物叢の調節（プレバイオティクス、プロバイオティクス、糞便微生物叢移植、食事療法など）、コリン作動系を標的とする薬剤、あるいは補完医療（催眠療法、瞑想）、認知行動療法、深呼吸、適度かつ持続可能な身体活動などを通じて、迷走神経緊張度をモニタリングし、それに介入していくことが重要であると考えられます。（訳者注：オミクス（omics）とは、生物の持つ分子を網羅的（全体的）に計測・解析する研究分野のことです。ギリシャ語で「すべて」を意味する「-ome」と、学問を示す「-ics」を合わせて作られました。おもなオミクスの種類ゲノミクス（Genomics）: すべてのDNA（遺伝子）を対象にするトランスクリプトミクス（Transcriptomics）: すべてのRNA（転写産物）を対象にするプロテオミクス（Proteomics）: すべてのタンパク質を対象にするメタボロミクス（Metabolomics）: すべての代謝産物を対象にする）。 |
| 参考文献（本文中の文献No.は原論文の文献No.と一致していますので、下記の論文名をクリックして、原論文に記載されている文献を参考にしてください） |
| この文献は、Front. Neurosci., 07 February 2018に掲載されたThe Vagus Nerve at the Interface of the Microbiota-Gut-Brain Axisを日本語に訳したものです。タイトルをクリックして原文を読むことが出来ます。 |