Yuan Gao et al., |
要約 |
| アセチルコリン（ACh）は、中枢および末梢神経系に広く分布し、多様な生理学的プロセスにおいて不可欠な役割を果たす、進化的に保存された神経伝達物質である。本総説では、アセチルコリンの合成、小胞への貯蔵、放出、分解、再取り込みを含む一連の生物学的サイクルを概説し、神経系や末梢臓器におけるその機能を支える制御機構について論じる。アセチルコリンは、ニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）およびムスカリン性アセチルコリン受容体（mAChR）を介して、認知、学習・記憶、注意、覚醒、報酬、意思決定といった中枢神経系の機能や、運動制御、自律神経調節、免疫調節などの末梢におけるプロセスに関与している。さらに、アセチルコリンは脳-身体軸においても極めて重要な役割を担っている。中枢レベルでは、神経系が自律神経経路や神経内分泌経路を介して末梢臓器の機能を制御している。一方、末梢レベルでは、腸管神経系や免疫細胞に由来するコリン作動性シグナルが、迷走神経やその他の求心性経路を介して身体の内部状態に関する情報を中枢神経系へと伝達し、重要なボトムアップ型の制御ネットワークを形成している。これらの知見は、アセチルコリンが単なる古典的な神経伝達物質にとどまらず、脳と身体の間の情報伝達を担う重要な分子メディエーターであることを示唆している。コリン作動性シグナル伝達に関する理解を深めることは、生理学的調節機構や、神経疾患、精神疾患、心血管疾患、炎症性疾患の病態解明に向けた新たな知見をもたらす可能性がある。 |
| 目次（クリックして記事にアクセスできます） |
| 1. はじめに |
| 2. 腸管上皮におけるムスカリン性アセチルコリン受容体 |
| 2.1. 合成 |
| 2.2. 輸送と貯蔵 |
| 2.3. 放出 |
| 2.4. コリンの分解と回収 |
| 3. 脳および身体におけるアセチルコリンの機能 |
| 3.1. 中枢神経系 |
| 3.1.1. 中枢神経系におけるコリン作動性ニューロンの分布 |
| 3.1.2. 中枢神経系におけるアセチルコリンの機能 |
| 3.1.2.1.認知、学習・記憶、注意・覚醒 |
| 3.1.2.2.報酬、動機づけ、および意思決定 |
| 3.2. 末梢神経系（PNS） |
| 3.2.1. 体性神経系 |
| 3.2.2. 自律神経系 |
| 3.2.2.1交感神経系 |
| 3.2.2.2.副交感神経系 |
| 3.2.3. 免疫系 |
| 4. 身体-脳軸におけるアセチルコリンの役割 |
| 4.1. トップダウン制御：中枢による末梢の制御 |
| 4.1.1. 自律神経系を介した制御 |
| 4.1.2. 神経内分泌系を介した経路 |
| 4.2. ボトムアップ制御：脳に対する末梢からの影響 |
| 4.2.1. 腸-脳軸を介した制御 |
| 4.2.2. 炎症反応を介した作用 |
| 5. まとめ |
| 本文 |
| 1.はじめに |
| アセチルコリンは、進化の過程で高度に保存された神経伝達物質の一つであり、脊椎動物および無脊椎動物の双方において、中枢神経系および末梢神経系に広く分布しています。基本的なシグナル伝達分子として、アセチルコリンは多岐にわたる臓器系において多様な生理機能を果たしています。中枢神経系内の複雑なプロセスを制御するだけでなく、身体と脳の間の情報伝達、とりわけ神経-免疫軸、自律神経系、および腸-脳軸において重要なメッセンジャーとしての役割を担っています[1]。したがって、アセチルコリンシグナル伝達を包括的に理解することは、生理機能の制御や、疾患の発症・進行の根底にある基本メカニズムを解明する上で不可欠です。 |
| アセチルコリンの発見は、20世紀初頭に行われた神経伝達に関する研究から生まれました。1921年、オットー・レーヴィはカエルの心臓を用いた迷走神経刺激の画期的な実験を通じて、神経と標的臓器との間の化学的な情報伝達を示す最初の直接的な証拠を提示しました[2]。彼は、迷走神経を刺激すると「迷走神経物質」と呼ばれる化学物質が放出され、それによって心拍数が低下することを実証しました[3]。その後のヘンリー・デールらによる研究により、この物質が化学的にアセチルコリンであることが特定されました[4,5]。この発見は神経科学における重要な転換点となりました。アセチルコリンは最初に同定された神経伝達物質として確立され、さらに、シナプスを介したシグナル伝達が電気的インパルスだけでなく化学的伝達物質によっても行われることを示したことで、神経細胞間の情報伝達に関する理解を根本から変えることとなったのです。 |
| アセチルコリンの発見は、20世紀初頭に行われた神経伝達に関する研究から生まれました。1921年、オットー・レーヴィはカエルの心臓を用いた迷走神経刺激の画期的な実験を通じて、神経と標的臓器との間の化学的な情報伝達を示す最初の直接的な証拠を提示しました[2]。彼は、迷走神経を刺激すると「迷走神経物質」と呼ばれる化学物質が放出され、それによって心拍数が低下することを実証しました[3]。その後のヘンリー・デールらによる研究により、この物質が化学的にアセチルコリンであることが特定されました[4,5]。この発見は神経科学における重要な転換点となりました。アセチルコリンは最初に同定された神経伝達物質として確立され、さらに、シナプスを介したシグナル伝達が電気的インパルスだけでなく化学的伝達物質によっても行われることを示したことで、神経細胞間の情報伝達に関する理解を根本から変えることとなったのです。 |
| 2. 腸管上皮におけるムスカリン性アセチルコリン受容体 |
| ムスカリン性アセチルコリン受容体（mAChR）は、Gタンパク質共役型受容体（GPCR）ファミリーに属し、内因性リガンド（訳者注：リガンドとは、特定の受容体（レセプター）やタンパク質にピタリと結合する物質のことです。例として、ホルモン、神経伝達物質、薬などが挙げられます）としてアセチルコリンを受け取ります。哺乳類において、ムスカリン性アセチルコリン受容体は5つのサブタイプ（M1～M5）から構成されています。M1、M3、およびM5サブタイプはGαq/11タンパク質（訳者注：Gαq/11タンパク質は、細胞外のシグナルを細胞内へ伝えるヘテロ三量体Gタンパク質のαサブユニットのファミリーであり、ホスホリパーゼC（PLC）の活性化、細胞内カルシウム濃度の上昇、筋収縮や代謝制御などの生理反応を引き起こす）と共役し、ホスホリパーゼCβ（訳者注：ホスホリパーゼ Cβ（PLCβ）は、細胞膜のリン脂質を分解してシグナル伝達物質を作る酵素であり、Gタンパク質共役受容体（GPCR）やカルシウムイオンによる活性化を通じて脳の記憶形成や神経活動に深く関わっています）を活性化します。これによりジアシルグリセロールとイノシトール1,4,5-三リン酸が産生され、それぞれプロテインキナーゼC（PKC）の活性化と細胞内Ca2+の動員が引き起こされます。対照的に、M2およびM4受容体はGαi/oタンパク質（訳者注：Gαi/oタンパク質は、細胞外のシグナルを中継する三量体Gタンパク質の主要なグループの一つで、主にアデニル酸シクラーゼの阻害、cAMP濃度の低下、およびカリウム・カルシウムチャネルの調節を担います）を介してシグナルを伝達し、アデニル酸シクラーゼ活性を抑制して、サイクリックAMP（cAMP）（訳者注：サイクリックAMP（cAMP）とは、ホルモンなどの外からの信号を細胞の中に伝えるセカンドメッセンジャー（細胞内情報伝達物質）です。ATPから作られ、体の様々な働きをコントロールします）の産生を低下させます。ムスカリン性アセチルコリン受容体は、腸管平滑筋細胞における運動性の調節や、腸管上皮細胞における塩化物イオンなどの陰イオン分泌の調節に役割を果たしているため、長年にわたり精力的に研究されてきました。腸管上皮は、整列した腸上皮細胞（小腸の腸細胞または大腸の結腸細胞）、杯細胞、およびパネート細胞から構成されています。これらの細胞は、陰窩（クリプト）底部に存在する少数の「ロイシンリッチリピート含有Gタンパク質共役型受容体5（Lgr5）陽性幹細胞」という共通の起源から分化します。 |
 |
| 図1 アセチルコリンのライフサイクルについて説明します。 アセチルコリンは、コリン作動性ニューロンの細胞質において、コリンとアセチルコエンザイムA（Acetyl-CoA）から、酵素であるコリンアセチルトランスフェラーゼ（ChAT）によって合成されます。コリンは、高親和性コリン輸送体（CHT1）を介して細胞外から取り込まれます。新たに合成されたアセチルコリンは、プロトンの電気化学的勾配を利用する小胞型アセチルコリン輸送体（VAChT）によってシナプス小胞内へと輸送されます。活動電位が到達すると、電位依存性カルシウムチャネルが開いてCa2+が流入し、これが引き金となって小胞がシナプス前膜と融合し、エキソサイトーシスによってアセチルコリンがシナプス間隙へと放出されます。間隙において、アセチルコリンはシナプス後膜上のニコチン性受容体（nAChR）およびムスカリン性受容体（mAChR）に結合し、シナプス伝達を媒介します。アセチルコリンの作用は、アセチルコリンエステラーゼ（AChE）、およびそれより寄与は小さいもののブチリルコリンエステラーゼ（BChE）によってコリンと酢酸に加水分解されることで、速やかに終結します。その結果生じたコリンは、高親和性コリン輸送体を介してシナプス前ニューロンへと再取り込みされ、アセチルコリン合成に再利用されます。 |
| 2.1. 合成 |
| コリン作動性ニューロンは、コリンとアセチルコエンザイムA（アセチルCoA）という2つの前駆体を必要とする反応を介して、細胞質内でアセチルコリンを合成する [6]。この反応は、コリンアセチルトランスフェラーゼによって触媒される。コリンは、食事摂取、リン脂質の加水分解、および血中の遊離コリンに由来し、ナトリウム依存性高親和性コリン輸送体によって細胞外からコリン作動性ニューロン内へと輸送される（図1） [7]。この輸送過程はナトリウム勾配に依存するため [8]、従来、アセチルコリン合成における律速段階であると考えられてきた。しかし、神経成長因子（NGF）の投与後にアセチルコリンの発現と活性が著しく増大したことから [9]、一部の研究では、コリンの取り込みではなく2. 腸管上皮におけるムスカリン性アセチルコリン受容体の活性こそがアセチルコリン生合成の主要な決定要因である可能性が示唆されている。アセチルコエンザイムAは、主にミトコンドリアにおける解糖系およびトリカルボン酸回路（TCA回路）で産生される [10]。コリンアセチルトランスフェラーゼは、アセチルコエンザイムAからコリンへのアセチル基の転移を触媒し、それによってアセチルコリンを産生する [11]。 |
| 遺伝学的研究により、神経筋機能および神経機能におけるコリンアセチルトランスフェラーゼの不可欠な役割が明らかになっています。コリンアセチルトランスフェラーゼノックアウトマウスは、神経筋伝達が完全に遮断されることに起因する弛緩性麻痺を呈し、出生時に死亡します[12]。また、脊髄および脳幹の運動ニューロンの約40%においてコリンアセチルトランスフェラーゼを条件付きで欠失させた場合、出生後の生存は可能ですが、生後6ヶ月以降に進行性の運動機能障害や筋力低下が生じます[13]。吻側脳幹のコリン作動性神経核において選択的にコリンアセチルトランスフェラーゼをノックアウトすると、超音波発声の著しい減少、感覚運動ゲーティングの増強、および全体的な活動量の低下が認められます[14]。これらの知見を総合すると、コリンアセチルトランスフェラーゼを介したアセチルコリン合成の異常は、運動機能、筋発達、および社会行動の障害に関連していることが示唆されます。 |
| 2.2. 輸送と貯蔵 |
| 合成後、アセチルコリンは小胞性アセチルコリン輸送体（VAChT）によってシナプス小胞内へと輸送される[15]。小胞性アセチルコリン輸送体は、小胞内のプロトン電気化学的勾配を利用し、小胞内のプロトン2個と細胞質側のアセチルコリン分子1個を交換する[16]。各小胞には数千個のアセチルコリン分子が貯蔵されており、これにより刺激に応じた迅速かつ効率的な神経伝達物質の放出が可能となる（図1）。コリン作動性ニューロンにおける主要な小胞膜タンパク質である小胞性アセチルコリン輸送体は、コリン作動性伝達に不可欠な存在である。 |
| 小胞性アセチルコリン輸送体は、コリン作動性ニューロンのシナプス小胞膜に存在する重要なタンパク質である。マウスにおいて小胞性アセチルコリン輸送体を条件付きノックアウトすると、生後2〜5分以内に死亡し、脳内には放出されずに残った新規合成アセチルコリンが検出される[17]。小胞性アセチルコリン輸送体の発現量が約70%低下したノックダウンマウスでは、心臓リモデリング、カルシウムハンドリングの障害、収縮機能不全といった、初期の心不全を想起させる表現型が認められる[18,19]。神経筋接合部（NMJ）において、小胞性アセチルコリン輸送体の欠乏はシナプス小胞の形態異常や伝達効率の低下を招く[20]。さらに、コリン作動性介在ニューロンにおける小胞性アセチルコリン輸送体の選択的な欠失やノックダウンは、行動の柔軟性の低下、馴化の増大、および不適応な摂食行動に対する脆弱性の増大を引き起こす[21,22]。また、小胞性アセチルコリン輸送体ノックダウンは、てんかんへの感受性増大、脳死に至るまでの時間の短縮、中等度睡眠段階における覚醒回数の増加、およびエピソード記憶の障害とも関連している[23,24]。これらの知見は、小胞性アセチルコリン輸送体に依存したアセチルコリンの小胞内貯蔵が、正常な神経筋接合部（機能、自律神経機能、および認知機能にとって極めて重要であることを示唆している。 |
| 2.3. 放出 |
| アセチルコリンの放出は、カルシウム依存性のシナプス伝達プロセスである。活動電位がシナプス前終末に到達すると、電位依存性カルシウムチャネルが開口し、カルシウムイオンの流入が引き起こされる [25]。その結果生じる細胞内カルシウム濃度の一過性の上昇は、小胞の融合および神経伝達物質の放出における主要なシグナルとなる（図1）[26]。細胞外にCa2+が存在する場合にのみアセチルコリンの放出が検出されることが研究により示されており、これはアセチルコリン放出が厳密にカルシウム依存性のプロセスであることを示唆している [27]。カルシウムイオンは、SNARE（可溶性N-エチルマレイミド感受性因子結合タンパク質受容体）タンパク質複合体を活性化させることでシナプス小胞とシナプス前膜との融合を促進し、それによってエキソサイトーシスを促す [28,29]。 |
| シナプス間隙に放出されたアセチルコリンは、シナプス後膜上のコリン作動性受容体に結合し、下流の生物学的応答を誘発します。これらの受容体は、主にニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）とムスカリン性アセチルコリン受容体に分類されます（図1）。ニコチン性アセチルコリン受容体は、α（α1–α10）、β（β1–β4）およびその他のサブユニットから構成される五量体（ペントマー）であり、リガンド作動性イオンチャネルとして機能します[30]。α7サブタイプは学習や記憶と密接に関連している一方、α4β2受容体はニコチンやアルコールへの依存において重要な役割を果たしています[31]。ニコチン性アセチルコリン受容体は神経筋接合部（NMJ）や中枢・末梢神経系（CNSおよびPNS）に広く発現しており、複数のイオン電流を制御することで迅速なシナプス伝達を媒介しています[32]。ムスカリン性アセチルコリン受容体はGタンパク質共役型受容体（GPCR）スーパーファミリーに属し、M1からM5までの5つのサブタイプで構成されています[33]。M1、M3、およびM5は主にGαqタンパク質と共役してホスホリパーゼC（PLC）を活性化し、細胞内カルシウムの動員やプロテインキナーゼC（PKC）の活性化を引き起こします[34]。対照的に、M2およびM4はGαiタンパク質と共役し、アデニル酸シクラーゼを阻害してサイクリックAMPレベルを低下させるとともに、膜電位やカリウムチャネルの活性を制御します[35]。ムスカリン性アセチルコリン受容体は、海馬、大脳皮質、基底核、および平滑筋、心筋、腺といった自律神経支配を受ける効果器に広く分布しています[36,37,38]。これらは認知機能や自律神経機能の調節において重要な役割を担っています。 |
| 2.4. コリンの分解と回収 |
| シナプス間隙におけるアセチルコリンの作用は短時間で終わります。アセチルコリンはアセチルコリンエステラーゼ（AChE）によって速やかにコリンと酢酸に加水分解され、それによりシナプス伝達が終結します[39]。アセチルコリンエステラーゼに加え、ブチリルコリンエステラーゼ（BChE）もアセチルコリンを加水分解することができます（図1）。ブチリルコリンエステラーゼは、血漿、肝臓、脳に広く分布するセリン加水分解酵素です[40]。アセチルコリンエステラーゼ活性が低下または欠損している場合、ブチリルコリンエステラーゼがアセチルコリンの加水分解を部分的に補完することが可能です[41]。アルツハイマー病（AD）の進行期にはアセチルコリンエステラーゼ活性が著しく低下する一方で、ブチリルコリンエステラーゼの発現および活性は増大するため、ブチリルコリンエステラーゼは有望な治療標的となっています[42]。ブチリルコリンエステラーゼはより幅広い基質特異性を持ち、ブチリルコリンやプロピルコリンなどのエステルも加水分解できますが、アセチルコリンに対する触媒効率はアセチルコリンエステラーゼに比べてはるかに低くなっています[43]。 |
| アセチルコリンエステラーゼは組織および部位において極めて特異的な分布を示し、神経筋接合部（NMJ）および中枢神経系（CNS）のシナプスで最も高い活性を示す [44,45]。アセチルコリンエステラーゼは小胞体（ER）で合成され、ゴルジ体において糖鎖付加および折り畳み（フォールディング）を受ける [46]。 |
| 形成されたアセチルコリンエステラーゼオリゴマーが機能するためには細胞膜に係留される必要があり、その過程には主に2つの係留メカニズムが存在します。神経筋接合部（NMJ）のシナプス間隙にある基底膜は、神経終末と筋細胞膜の間に位置する細胞外マトリックス（ECM）構造体です。その構成成分である特異的なColQ（訳者注：ColQは、神経筋接合部で神経伝達物質を分解する酵素（アセチルコリンエステラーゼ）を筋肉細胞に固定する役割を担うタンパク質、およびそれをコードする遺伝子の名称です）は、アセチルコリンエステラーゼの主要な係留パートナーの一つです。アセチルコリンエステラーゼはColQのC末端ドメインに結合し、非対称型12量体（A12型）のアセチルコリンエステラーゼが神経筋接合部の基底膜上に係留されます。この係留メカニズムにより、シナプス間隙内でのアセチルコリンエステラーゼによるアセチルコリンの効率的な局所加水分解が可能になります[47]。重要な基底膜糖タンパク質であるペルレカンは、構造的支柱としての役割を果たすとともに、線維芽細胞増殖因子（FGF）や血管内皮増殖因子（VEGF）などの複数の生理活性分子と結合し、局所的な微小環境の制御やシナプス可塑性に寄与しています。ペルレカンホモ接合体ノックアウトマウスでは神経筋接合部（NMJ）からアセチルコリンエステラーゼが消失していることから、同部位へのアセチルコリンエステラーゼの局在化にペルレカンが不可欠であることが示されています[48]。第二の係留メカニズムは、プロリンリッチ膜アンカー（PRiMA）との相互作用を介した四量体（G4）の形成に関わるものです。プロリンリッチ膜アンカーは、AChEをシナプス前膜を含む細胞膜に係留する膜貫通型タンパク質です。膜結合型アセチルコリンエステラーゼは、タンパク質分解によるシェディング（切り出し）によってシナプス間隙へ放出されることもあり、この過程はメタロプロテアーゼやシナプス前膜のムスカリン受容体によって制御されています[49]。 |
 |
| 初期の研究では、アセチルコリンエステラーゼ機能の喪失は致死的であると考えられていました。しかし、胚性幹細胞を用いた実験により、機能的なアセチルコリンエステラーゼ対立遺伝子を1つでも持つマウスは生存し、正常に発生できることが示されました[50]。その後の研究で、アセチルコリンエステラーゼ欠損マウス（AChE-null mice）を作出したところ、発生異常や早期死亡、コリンエステラーゼ阻害剤に対する過敏性が認められました[51]。これらの研究により、有機リン中毒の致死メカニズムに関する理解が深まり、アセチルコリンエステラーゼの欠損は個体の形成自体を妨げるものではないものの、重篤な機能障害をもたらすことが示唆されました[52]。当初、この表現型はブチリルコリンエステラーゼの代償的な発現上昇に起因すると考えられていましたが、Liらはノックアウトマウスにおいてブチリルコリンエステラーゼ活性に有意な変化がないことを見出しました[53]。そのため、発生過程における適応メカニズムが、アセチルコリンエステラーゼの不在下での生存を可能にしているのではないかという説が提唱されています[54,55]。 |
| アセチルコリンの分解後、コリンは高親和性コリン輸送体（CHT1）を介してシナプス前ニューロンに取り込まれ、そこで新たなアセチルコリンの合成に再利用されます[56]。コリンは高親和性コリン輸送体はコリンを能動的に取り込み、コリン濃度に応じた活性を示します。このナトリウム依存性の再利用プロセスは、コリン作動性神経伝達の維持に不可欠な、効率的なコリン-アセチルコリンサイクルを形成しています[57]。 |
| 3. 脳および身体におけるアセチルコリンの機能 |
| コリン作動性ニューロンは、神経系全体にわたり広範かつ高度に組織化された形で存在しています。その複雑な投射パターンは、自律神経活動、認知、睡眠・覚醒サイクル、感覚情報処理など、多岐にわたる生理機能の調節においてアセチルコリンが果たす極めて重要な役割の基盤となっています。これらのニューロンは、中枢神経系（CNS）内に存在するだけでなく、末梢神経系（PNS）全体にも広く分布しています。 |
| 3.1. 中枢神経系 |
| 3.1.1. 中枢神経系におけるコリン作動性ニューロンの分布 |
| 中枢神経系において、アセチルコリンは、長距離投射型コリン作動性ニューロンや局所コリン作動性介在ニューロンなど、特定のコリン作動性ニューロン群から放出される神経伝達物質として機能する [58]。コリン作動性ニューロンは一般に、運動ニューロン、介在ニューロン、投射ニューロンの3つの主要なタイプに分類される。コリン作動性運動ニューロンは後脳および脊髄全体に分布しているのに対し、コリン作動性介在ニューロンは、種によって異なるものの、線条体複合体や大脳皮質および海馬の特定の領域に認められる。コリン作動性投射ニューロンは、脳幹に位置するものと前脳基底部に位置するものの2つの主要な集団に分けられる [59]。前脳基底部は、脳内で最大のコリン作動性ニューロン集団を擁する領域である [60]。 |
| 前脳基底部のコリン作動性ニューロンは、従来、4つの細胞群に分類されています。すなわち、内側中隔核に位置するCh1、ブローカ対角帯の垂直脚に位置するCh2、ブローカ対角帯の水平脚に位置するCh3、そしてマイネルト基底核に位置するCh4です[61]。これらの中でCh4は最大のニューロン群であり、大脳皮質や扁桃体へ広範に投射しています[62]。脳幹のコリン作動性系には、脚橋被蓋核（PPT）および背外側被蓋核（LDT）が含まれます[63]。脚橋被蓋核（PPN）もまた、重要なコリン作動性領域です。コリン作動性ニューロンは、脚橋被蓋核の吻側頭頂部では比較的まばらですが、尾側の毛帯傍領域ではより豊富に存在します[64]。 |
| コリン作動性ニューロンは線条体（訳者注：線条体（せんじょうたい）は、大脳基底核を構成する主要な構造であり、主に尾状核（びじょうかく）と被殻（ひかく）の2つから成り立っています。運動の調節や学習、報酬系（意欲や快感）に関わる重要な脳の部位です）、特に尾状核と被殻にも顕著に分布しており、これらの領域におけるコリン作動性マーカーの密度は脳内で最も高い部類に入ります [65]。この分布は、線条体の機能におけるコリン作動性介在ニューロンの重要な役割を浮き彫りにしていますが、その正確なメカニズムについては未だ完全には解明されていません [66]。小脳もまた、コリン作動性入力を受ける重要な領域です。小脳は、外部からのコリン作動性投射を受けるだけでなく、小脳内に固有のコリン作動性ニューロンも有しています [67]。コリン作動性線維は小脳のほぼ全域を支配しており、特に小脳小葉IXおよびXやその他の小葉において豊富に存在しています [68]。 |
| 視床核、とりわけ外側膝状体（LGN）へのコリン作動性投射もまた、大きな注目を集めています。外側膝状体において、コリン作動性入力はM2ムスカリン受容体を介してγ－アミノ酪酸（GABA）作動性介在ニューロンの活動を増強させるとともに、ニコチン受容体およびM1ムスカリン受容体を介して視床皮質中継ニューロンを調節します[63]。視床内におけるコリン作動性ニューロンの数は比較的少ないものの、それらは視床網様核を介して大脳皮質と広範な結合を形成しており、感覚の統合および伝達において重要な役割を果たしています。 |
| 3.1.2. 中枢神経系におけるアセチルコリンの機能 |
| 3.1.2.1.認知、学習・記憶、注意・覚醒 |
| 認知機能には、記憶、学習、注意、知覚といった側面が含まれます。コリン作動性シグナル伝達は、正常な認知機能を維持するために不可欠です。中枢のコリン作動性回路は、大脳皮質全体にわたるシグナル伝達を制御し、高次認知プロセスを支えています[69]。前脳基底部は、中枢神経系におけるコリン作動性出力の主要な供給源です[70]。同部位から大脳皮質や海馬への投射は極めて重要であり、これらのニューロンの変性は加齢に伴う認知機能の低下と関連しています[71]。海馬は学習と記憶に不可欠であり、中隔海馬コリン作動性経路は、海馬に依存する多様な行動に関与していることが知られています[72]。α7型およびβ2型ニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）はいずれも海馬に高発現しており、多様な認知機能に関与しています[73]。ある研究では、前脳基底部のコリン作動性系の健全性が海馬の各領域の容積と相関していることが示されており[74]、MRI（訳者注：MRI（磁気共鳴画像法）は、強力な磁石と電波を使い、放射線を使わず に体内の断面を詳しく撮影する検査です）を用いた研究によっても、認知機能障害とコリン作動性シナプスの喪失との関連が裏付けられています[75]。 |
| コリン作動性ニューロンは、シナプス可塑性の制御や神経シグナル伝達の精緻化を通じて、学習にも寄与している [36]。ムスカリン性アセチルコリン受容体の活性化は、AMPA受容体（訳者注：AMPA（α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソオキサゾールプロピオン酸）は、脳の神経伝達物質であるグルタミン酸を受け取る、AMPA受容体の作動薬（刺激薬）およびその受容体自体の略称です。記憶や学習といった脳の重要な働きに関わっています）を介したシナプス伝達を調節することで、学習に影響を及ぼし得る [76]。扁桃体は学習過程に深く関与しているため、異なるコリン作動性入力が扁桃体へ重要な情報を伝達し、それによって学習行動を形成することがある [77]。さらに、Ashleyらは、線条体のコリン作動性介在ニューロンが技能学習を調節することを報告している [78]。 |
| 記憶の形成は、一般に「符号化」と「固定化」の過程を伴う [79]。アセチルコリンはこれら2つの段階をそれぞれ異なる形で制御しており、手続き記憶よりも空間記憶に影響を及ぼすと考えられている [80]。コリン作動性シグナル伝達は、代謝型受容体とイオンチャネル型受容体の双方を介して行われ、ムスカリン性アセチルコリン受容体は代謝型受容体として、ニコチン性アセチルコリン受容体はイオンチャネル型受容体として機能する [81]。アセチルコリンはこれらの受容体群を活性化することで、シナプス可塑性を増強し、記憶の形成と固定化を促進する [73]。記憶は大きく、宣言的記憶と非宣言的記憶に分類できる [82]。宣言的記憶の固定化は、内側側頭葉の構造、特に海馬に大きく依存している [83]。前脳基底部からのコリン作動性入力は、海馬および関連領域においてシータ振動（訳者注：シータ振動（シータ波・θ波）とは、脳の海馬や大脳皮質で観測される4〜8Hz（ヘルツ）のリズミカルな電気的活動のことです。主に、うとうとしているリラックス状態や、記憶の形成、空間の探索活動をしているときに活発に発生します）を誘発し得る [84] が、このシータ振動は空間記憶の符号化を支えていると考えられている [85]。動物実験により、前脳基底部のコリン作動性ニューロンの位相的（phasic）な活性化が、既に形成された記憶の想起を増強することが示されている [86]。この過程において、海馬の錐体ニューロン上に存在するM1型ムスカリン受容体が重要な役割を果たしている可能性がある [87]。 |
| 注意とは、無関係な情報を抑制しつつ、関連する刺激を選択的に処理することを指します。この認知機能を司る主要な神経基盤として、コリン作動性システムは、持続的なコリン作動性修飾と一過性のコリン作動性シグナル伝達の両方を介して注意を制御しています[88]。コリン作動性修飾の主要な解剖学的基盤は前脳基底部にあります。ここにあるコリン作動性ニューロンは、大脳皮質、特に手がかりの検出や注意のトップダウン制御に不可欠な前頭前野へと広範に投射しています[89]。皮質に加え、海馬も前脳基底部からコリン作動性投射を受けており、これらが注意プロセスに寄与しています[90]。特筆すべき点として、前脳基底部のコリン作動性ニューロンは、複数の入力、とりわけ外側視床下部からのオレキシン作動性ニューロンによる影響を受けています[91]。具体的には、オレキシンペプチドは、ニューロン活動やアセチルコリン放出を調節することによって注意を制御しています[92]。しかし、注意のコリン作動性制御は、有害な要因によって阻害される可能性があります。ストレスに起因するマイネルト基底核のコリン作動性ニューロンにおける分子レベルおよび形態学的な変化は、アセチルコリン放出を減少させ、注意機能を低下させます[93]。注意の制御は単一のプロセスではなく、複数の相互作用が協調して制御に関与しています。皮質においては、注意の制御は、特に前頭前野や後頭頂皮質、およびそれらの相互作用を介して行われています[94]。さらに近年の研究では、コリン作動性ニューロンとドーパミン作動性ニューロンが協調的に相互作用して注意を制御しており、その作用は個々のシステム単独の効果を超えたものであることが示唆されています[95]。 |
| コリン作動性ニューロンは、覚醒状態の維持にも極めて重要です。前脳基底部のコリン作動性ニューロンは、大脳皮質へ投射して皮質の活性化やガンマ帯域活動を促進することにより、覚醒状態を維持します[96]。光遺伝学を用いた研究により、前脳基底部のコリン作動性ニューロンを刺激すると、徐波睡眠から覚醒またはレム睡眠（訳者注：レム睡眠とは、まぶたの下で目が素早く動く急速眼球運動（REM）を伴い、体は休んでいますが脳は活発に活動して夢を見る睡眠のことです。日中に学んだことや体験した記憶を整理し、脳に定着させる役割があります）への移行が急速に誘発され、覚醒が促進されることが示されています[97]。逆に、コリン作動性ニューロンを抑制すると、徐波睡眠が延長し、覚醒する可能性が低下します[98]。これらの知見は、コリン作動性ニューロンがレム睡眠の開始と維持の双方において重要であることを示唆しています。脳幹の脚橋被蓋核（PPT）および背外側被蓋核（LDT）に存在するコリン作動性ニューロンは、レム睡眠の主要な制御因子であると考えられています[99]。レム睡眠中、これらのニューロンは視床や皮質を活性化させるとともに脳波におけるシータ波活動を促進し、それによってレム睡眠の特徴的な性質の形成に寄与します[100]。さらに、コリン作動性ニューロンはグルタミン酸作動性ニューロンやγ－アミノ酪酸（GABA）作動性ニューロンと協調して睡眠・覚醒行動を制御し、それぞれ異なる軸索投射を介して覚醒や運動活動に影響を及ぼします[101,102]。 |
| 3.1.2.2.報酬、動機づけ、および意思決定 |
| 報酬は、行動や学習を駆動する中核的なメカニズムである。長らく、報酬処理の主要な媒介役はドーパミン作動性システムであると考えられてきたが[103,104]、蓄積された証拠は、アセチルコリンもまた報酬系において重要な役割を果たしていることを示唆している。その作用の一部はドーパミン（訳者注：ドーパミンとは、脳の中で作られる神経伝達物質で、快感、意欲、運動の調整に関わります）との相互作用によって生じるが、直接的なコリン作動性作用を反映するものもある。線条体は一般に、背側線条体と腹側線条体（側坐核：NAc）に区分されるが、後者は辺縁系の情報を統合する領域である。研究により、α6型ニコチン性アセチルコリン受容体（α6 nAChR）が線条体へ投射する中脳ドーパミン作動性ニューロンを選択的に活性化し、それによって線条体におけるドーパミン放出を促進することが示されている[105]。このプロセスは、動物における報酬の手がかりに対する反応や、報酬探索行動に影響を及ぼす[106]。より最近の研究では、直接的な相互作用に加え、線条体におけるドーパミンやアセチルコリンの自発的なリズムが線条体外から伝播し得ることも示されており[107]、これは報酬関連行動に対する新たな視点を提供している。 |
| 扁桃体基底外側核（BLA）では、報酬に関連する事象の際にアセチルコリン濃度が著しく上昇します。アセチルコリンは、扁桃体基底外側核における主要な上流の神経修飾物質であると考えられています。扁桃体基底外側核内の内因性コリン作動性シグナル伝達を増強すると、動機付け的価値に基づく手がかり学習課題におけるマウスの成績が向上します [108]。また、扁桃体基底外側核内のコリン作動性神経終末を光遺伝学的に刺激すると、特定の刺激と対提示された区画での滞在時間が増加することも示されており、これは扁桃体基底外側核におけるアセチルコリン放出が報酬関連行動に直接寄与している可能性を示唆しています [77]。 |
| 動物は報酬を予測する手がかりに動機付けの価値、すなわち誘因顕著性を割り当てます。扁桃体基底外側核コアでは、コリン作動性受容体が手がかりによって誘発される動機付け行動を双方向に制御します。ムスカリン性アセチルコリン受容体を遮断すると手がかりによって誘発される報酬探索が減弱しますが、ニコチン性アセチルコリン受容体を遮断するとこの動機付け効果が増強されます [109]。VTA （訳者注：VTA（腹側被蓋野：Ventral Tegmental Area）は、中脳にある小さな神経核ですが、意欲・報酬・学習・認知・感情を調節する非常に重要な中枢です。特にドーパミン神経細胞が多く存在することで知られています）は、コリン作動性入力と密接に関連する中脳の重要な領域です。アセチルコリンは、VTA の M5 ムスカリン受容体を活性化し、側線条体のドーパミン放出を調節することによって動機付け行動を媒介します [110]。これは、VTA と 側線条体が相互作用を通じて動機付け行動の生成を共同で制御できることを示唆しています。 |
| 意思決定とは、いくつかの選択肢の中から一つの行動を選び取る認知プロセスである。線条体は行動選択や強化学習において重要な脳領域であり、その中のコリン作動性介在ニューロン（CIN）が中心的な役割を担っている。意思決定の際、線条体内のドーパミンとアセチルコリンは、多相的かつしばしば拮抗的な一過性の動態を示す[111]。ドーパミンはD2受容体を介してコリン作動性介在ニューロンの活動を抑制し、それによってアセチルコリンの放出を抑える一方、アセチルコリンはドーパミン放出を促進し得るため、両者は精緻に調節された局所的なフィードバックループを形成している。このような相互関係は、正常な意思決定にとって重要である。ヒトを対象とした研究では、M1受容体の遮断が報酬を得るための身体的努力を払う意欲を高めることが示された。これはドーパミンD2受容体の遮断とは逆の効果であり[112]、努力を伴う意思決定においてアセチルコリンとドーパミンが拮抗的な作用を及ぼしている可能性を示唆している。腹側線条体のコリン作動性介在ニューロン（vsCIN）の役割もまた、行動の段階に依存すると考えられる。最近の知見によれば、課題の習得段階において、腹側線条体のコリン作動性介在ニューロンの活性化はリスクテイク行動を減少させるのに対し、その抑制はリスクテイクを増加させる。この効果には性差が見られる可能性もある[113]。行動が安定すると、腹側線条体のコリン作動性介在ニューロンは行動選択よりもむしろ運動衝動性を制御するようになるようである。これらの知見は、コリン作動性システムが意思決定の学習段階と実行段階においてそれぞれ異なる役割を果たしていることを示している。 |
| 3.2. 末梢神経系（PNS） |
| 3.2.1. 体性神経系 |
| 末梢神経系において、コリン作動性ニューロンは主に体性神経系および自律神経系に分布しています。運動ニューロンは体性神経系の主要な構成要素です。これらのコリン作動性運動ニューロンは主に脊髄前角に位置し、その軸索は骨格筋の神経筋接合部（NMJ）へと投射してアセチルコリンを放出し、筋収縮を制御します [114]。これは、随意行動が末梢組織に影響を及ぼすための直接的な経路を構成しています。 |
| 神経筋接合部は、運動ニューロンと骨格筋線維との間に形成される高度に特殊化した化学シナプスであり、シュワン細胞（SC）も構成要素として含みます。これらすべてが正常な運動機能に不可欠です [115]。神経インパルスがシナプス前終末に到達すると、カルシウムイオンの流入が引き金となり、シナプス間隙へのアセチルコリンの小胞放出が起こります [116]。その後、アセチルコリンは間隙を拡散してシナプス後膜（筋膜）上のニコチン性アセチルコリン受容体に結合し、脱分極と終板電位（EPP）の発生を誘発します [117]。終板電位が閾値に達すると筋活動電位が誘発され、それによって興奮収縮連関と筋収縮が開始されます [118]。さらに、アセチルコリンはシナプス前終末からの自身の放出を制御することも可能です。研究により、アセチルコリンはシナプス前膜のM2ムスカリン受容体およびd-ツボクラリン感受性ニコチン受容体を活性化することでN型電位依存性カルシウムチャネル（訳者注：N型電位依存性カルシウムチャネルは、神経細胞や交感神経終末に多く存在し、神経伝達物質の放出を調節する高電位活性型のタンパク質です。主な特徴として、神経の興奮によるカルシウムの流入、痛みの信号伝達、血圧や心拍数の調節に関係しています）を抑制し、その結果、カルシウム流入を減少させてアセチルコリン放出を抑制することが示されています [119]。このメカニズムは、重要なシナプス前自己制御ネガティブフィードバックループを形成しています。特筆すべき点として、終末シュワン細胞（TSC）は運動神経終末を包み込み、その多くの機能を補助する特殊なグリア細胞の一種であることが挙げられます [120]。シナプス間隙においてアセチルコリンが十分な濃度に達すると、終末シュワン細胞上のα7 nAChRが活性化されます。これにより終末シュワン細胞はγ-アミノ酪酸（GABA）を放出し、それが運動神経終末上のGABAB受容体（訳者注：GABA_B受容体は、脳の神経をしずめる、Gタンパク質共役型受容体（代謝型受容体）です。イオンチャネルを直接動かすA受容体とは異なり、時間をかけてゆっくりと神経の働きをおさえます）を活性化することで、最終的にさらなるアセチルコリン放出を抑制します [121]。この経路は、特に初期発生段階や先天性ミオパチー症候群において活発であり、筋疲労の発現にも関与しています。 |
| 正確な信号伝達と適切なタイミングでの筋弛緩を確保するためには、シナプス間隙からアセチルコリンを迅速に除去する必要があります。したがって、アセチルコリンエステラーゼは、シナプス後膜への持続的な刺激を終結させる役割を担っており、神経筋接合部の機能維持に不可欠です。アセチルコリンエステラーゼの欠損は、先天性筋無力症候群（CMS）などの疾患を引き起こす可能性があります[115,122]。臨床現場において、可逆的アセチルコリンエステラーゼ阻害薬であるピリドスチグミンやネオスチグミンが、主に重症筋無力症などの神経筋疾患の治療薬として広く使用されている点は特筆すべきです。これらの薬剤はシナプス間隙におけるアセチルコリン濃度を上昇させ、それによって神経筋伝達の安定性を高めます[123]。また、有機リン化合物についても特に注目する必要があります。これらは不可逆的アセチルコリンエステラーゼ阻害薬の主要なグループであり、有機リン化合物による中毒では、シナプス間隙におけるアセチルコリンの過剰な蓄積が生じます。その結果、コリン作動性受容体が持続的に過剰刺激され、様々な臨床症状が引き起こされます[124]。神経筋接合部の形成と維持は、シナプス基底膜に存在する多数のタンパク質に依存しています。これらのタンパク質は、アセチルコリン受容体サブユニットや筋特異的キナーゼ（MuSK）と密接に関与し、神経筋接合部における高密度なアセチルコリン受容体クラスターの形成と安定化を促進します[125]。さらに、神経終末はアセチルコリン受容体サブユニット遺伝子の転写を刺激し、受容体の安定性を高めるとともに、神経筋接合部へのアセチルコリン受容体の蓄積を促進します[126]。加えて、コリン作動性ニューロンは、アセチルコリン受容体誘導活性因子（ARIA）などの神経栄養因子を放出することで、神経筋接合部の発達と成熟を促進します[127]。より広範な視点で見れば、コリン作動性ニューロンによって制御されるシナプス前およびシナプス後の可塑性は、神経筋接合部の機能を維持する上で極めて重要です。 |
| コリン作動性ニューロンは、特に前脳基底部や脳幹において、運動制御に重要な役割を果たしています。前脳基底部のコリン作動性ニューロンは、前頭前野や運動野へ投射することで、協調運動の学習や実行を調節します[128]。一次運動野（M1）では、運動表現の成熟が前脳基底部からのコリン作動性入力に依存しています[129]。これらのニューロンは、特に運動スキルの習得過程において重要です[130]。脳幹においては、脚橋被蓋核（PPT）や背外側被蓋核（LDT）のコリン作動性ニューロンが、視床や前脳基底部への投射を介して、覚醒状態や運動行動を調節しています[131]。線条体では、コリン作動性介在ニューロンが随意運動と不随意運動を統合し、運動制御に関与しています[65,132]。これらコリン作動性システムは全体として、骨格筋への神経信号の効率的な伝達を確保し、運動の調節に寄与しています[132]。 |
| 3.2.2. 自律神経系 |
| 自律神経系において、副交感神経節のニューロンの大部分はコリン作動性であるが、エディンガー・ウェストファール核（Edinger–Westphal nucleus）のニューロンは例外である。対照的に、交感神経系におけるコリン作動性ニューロンは、主に節前線維に存在する [133]。 |
| 交感神経系において、節前コリン作動性線維は副腎髄質および汗腺を制御しています。一方、副交感神経系では、コリン作動性ニューロンは主に脳幹および仙髄に分布し、内臓器官を調節するとともに、「休息と消化（rest and digest）」反応を媒介しています[134]。生体の主要な保護的神経経路としばしば表現される迷走神経は、主にアセチルコリンを主要な神経伝達物質とするコリン作動性線維で構成されています[135]。迷走神経の遠心性コリン作動性シグナル伝達を介して、炎症の収束に関与する炎症性サイトカインやその他のメディエーターが中枢性のメカニズムによって制御されており、それが心血管系、消化器系、呼吸器系などの生理学的プロセスに重要な影響を及ぼしていることを示す証拠が増えつつあります[136]。 |
| 3.2.2.1交感神経系 |
| 交感神経系において、アセチルコリンは節前線維による信号伝達において中心的な役割を担っています。節前ニューロンは胸腰髄（T1～L2）の側角（中間外側核）に位置し、その軸索は傍脊椎交感神経節または椎前交感神経節へと投射しています [137]。活動電位がシナプス前終末に到達すると、アセチルコリンを含む小胞の放出が誘発されます [138]。放出されたアセチルコリンはシナプス間隙を拡散し、シナプス後ニューロンの細胞膜上に存在するニコチン性アセチルコリン受容体に結合します [139]。これが交感神経における信号伝達の最初のステップとなります。 |
| 特筆すべき点として、交感神経節におけるニコチン性アセチルコリン受容体はサブユニット特異性を示し、主にα3およびβ4サブユニットで構成されていることが挙げられます[140,141]。交感神経節におけるα3-ニコチン性アセチルコリン受容体の発現は、脳死後も安定して維持されることが研究で示されており、これは交感神経節の機能における同受容体の重要性をさらに際立たせています[142]。交感神経系は、古典的にはノルエピネフリン（NE）を介した「闘争または逃走（fight-or-flight）」反応と関連付けられていますが、特定の状況下ではアセチルコリンがノルエピネフリンと共存したり、ノルエピネフリンの作用を補完したりすることがあります。例えば、心筋梗塞後、心臓を支配する交感神経ニューロンはアセチルコリン産生へと切り替わることがあり、それによって心拍数の低下や収縮力の減少が引き起こされます[143]。さらに、コリンアセチルトランスフェラーゼ欠損交感神経ニューロンを用いた研究により、こうした交感神経のコリン作動性形質転換に伴う電気生理学的な影響が明らかになり、心臓調節におけるアセチルコリンとノルエピネフリンの共放出に関する新たな知見がもたらされました[144]。 |
| 副腎髄質は、交感神経系の神経内分泌部門を構成しています。ストレス時には、交感神経節前ニューロンからアセチルコリンが放出され、これがクロム親和性細胞上のニコチン性アセチルコリン受容体を活性化することで、最終的にカテコールアミンや血管作動性ペプチドの分泌が誘発されます [145]。 |
| 3.2.2.2.副交感神経系 |
| 副交感神経系の主要な神経伝達物質であるアセチルコリンは、神経伝達から効果器の応答に至るシグナル伝達経路全体に関与し、「休息と消化（rest and digestion）」状態の神経化学的基盤を形成しています[146]。主にノルアドレナリンを放出する交感神経節後線維とは対照的に、すべての副交感神経節後線維はコリン作動性であり、アセチルコリンを放出します。このアセチルコインはムスカリン性アセチルコリン受容体に作用し、リラックスしている間の身体機能を調節します[147]。 |
| ヒトを含む多くの種において、心臓の全域が副交感神経の支配を受けていますが、心室に比べて上室性組織の方がより密な神経支配を受けています [148]。迷走神経由来のアセチルコリンは、主に洞房結節および房室結節にあるM2受容体に作用します [149]。M2受容体は抑制性Gタンパク質（Gi/o）と共役しています。活性化すると、これらのGタンパク質のβγサブユニットが、Gタンパク質共役型内向き整流性カリウムチャネル（GIRK）を直接開口させます。その結果生じるカリウムの流出は膜を過分極させ、ペースメーカー細胞が活動電位の閾値に達するのを困難にすることで、心拍数および房室伝導を遅延させます [150,151]。このメカニズムは、安静時の心拍数および心血管系の恒常性を維持する上で不可欠です。さらに、中脳水道周囲灰白質（PAG）へのアセチルコリンのマイクロインジェクションは、ムスカリン受容体を介して血圧と心拍数を有意に低下させます [152]。このことは、アセチルコリンが血圧の微細な調節にも寄与していることを示唆しています。 |
| アセチルコリンはムスカリン性アセチルコリン受容体を介して平滑筋収縮も誘発しますが、これは副交感神経系の古典的な機能の一つです。多くの平滑筋細胞において、ムスカリン性アセチルコリン受容体は主にM2およびM3サブタイプで構成されており、その比率は約80対20となっています[153]。従来、収縮の主な担い手はM3受容体であると考えられてきました。M3受容体はGqタンパク質（訳者注：Gqタンパク質とは、細胞外からのシグナルを細胞内に伝える三量体Gタンパク質の一種です）と共役してホスホリパーゼC-β（PLC-β）を活性化し、ホスファチジルイノシトール4,5-ビスホスフェート（PIP2）の加水分解を促進して、イノシトール三リン酸（IP3）とジアシルグリセロール（DAG）を生成します。イノシトール三リン酸は小胞体からのカルシウム放出を刺激し、その結果生じる細胞内カルシウム濃度の上昇が、最終的に平滑筋収縮を引き起こします[154]。しかし、神経筋接合部の下流に位置するM2受容体も平滑筋収縮に寄与しており、従来考えられていたよりも重要な役割を果たしている可能性を示唆する証拠が蓄積されています[155]。また、アセチルコリンは迷走神経終末のシナプス前抑制性M2受容体にも作用し、そこでの負のフィードバックによってアセチルコリンのさらなる放出を制限し、収縮反応を微調整しています。したがって、気管支平滑筋、消化管平滑筋、膀胱排尿筋、および瞳孔括約筋の収縮や機能は、いずれもアセチルコリンシグナル伝達と密接に関連しています[156,157,158,159]。なお、カルバコール（CCh）はアセチルコリンの作用を模倣するために広く使用されている非選択的コリン作動性受容体アゴニストです。研究により、カルバコールはコリン作動性受容体を活性化することで、ヒト膀胱排尿筋平滑筋細胞（HDSMC）の増殖を促進し、平滑筋収縮を誘発することが示されています。この作用は、非選択的ムスカリン受容体アンタゴニストであるアトロピンによって完全に遮断され、アトロピンは平滑筋収縮と細胞増殖を抑制します[160]。同様に、唾液腺、涙腺、消化腺などの外分泌腺においても、M3受容体の活性化はカルシウムシグナル伝達を介して分泌を刺激し、生理機能に必要な酵素や粘液の産生を支えています[161,162]。外因性ムスカリン性アセチルコリン受容体アゴニストであるピロカルピンは、唾液分泌を著しく促進できることが研究で示されています[163]。同様に、アンタゴニストであるアトロピンは唾液分泌を抑制することができます。これら一連の作用は、エネルギーの節約、消化、吸収という、副交感神経の主要な機能を構成しています。 |
| 3.2.3. 免疫系 |
| T細胞、B細胞、マクロファージなど、様々な免疫細胞が、コリンアセチルトランスフェラーゼ、アセチルコリンエステラーゼ、コリン作動性受容体といったコリン作動系の構成要素を発現しています[10]。この非神経性コリン作動系（NNCS）は、免疫調節、特に炎症性疾患や自己免疫疾患において重要な役割を果たしています[164]。これと並行して、コリン作動性ニューロンは「コリン作動性抗炎症経路」を介して過剰な炎症反応を抑制しますが、この経路において迷走神経は重要な構成要素となっています[165,166]。迷走神経刺激は脾臓におけるコリン作動性シグナル伝達を活性化させ、アセチルコリンの放出と、それに続く免疫細胞上のα7ニコチン性アセチルコリン受容体（α7 nAChR）への結合を促すことで、炎症を抑制します[167,168]。このメカニズムは、腫瘍壊死因子-α（TNF-α）、インターロイキン-1β（IL-1β）、インターロイキン-6（IL-6）といった炎症性サイトカインの産生を抑制します[169]。 |
| さらに、コリン作動性シグナル伝達は、免疫細胞の分化や機能に影響を及ぼすことで免疫応答を調節します。α7 ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化は、T細胞の発生と分化に寄与するとともに、コリンアセチルトランスフェラーゼの発現やアセチルコリンの合成を調節することで免疫応答を制御します[170]。研究により、Tヘルパー17（Th17）細胞におけるコリンアセチルトランスフェラーゼの発現は、実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）の病態形成と密接に関連していることが示されています。コリンアセチルトランスフェラーゼを欠損したTh17細胞を持つマウスでは、疾患の進行が抑制され、脳内への免疫細胞浸潤の減少が認められます[171]。最近の知見では、コリンアセチルトランスフェラーゼを発現し得る白血球の大部分はB細胞であり、これらの細胞はマクロファージを介した炎症反応に関与していることが示唆されています[172]。また、α7 ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化は、樹状細胞やマクロファージの活性を抑制し、それによって炎症性サイトカインの産生を減少させます[173]。さらに、リポ多糖（LPS）によって誘導されたM1型炎症性ミクログリアから、M2型抗炎症性ミクログリアへの転換を促進します[174]。特筆すべき点として、最近の研究により、アセチルコリンエステラーゼがマクロファージの表面に発現しており、α7 ニコチン性アセチルコリン受容体との相互作用を通じて炎症反応を増強させる可能性が示されています。これは炎症におけるアセチルコリンエステラーゼの非古典的な役割を示唆するものであり、今後の研究に新たな知見をもたらすものです[175]。 |
| 4. 身体-脳軸におけるアセチルコリンの役割 |
| アセチルコリンは高度に保存された神経伝達物質であり、脳と消化管、免疫系、循環器系、肝臓などの末梢器官との双方向コミュニケーションにおいて中心的な役割を担っています。アセチルコリンは中枢神経系のコリン作動性ニューロンを介して末梢生理機能をトップダウン制御する一方、末梢のコリン作動性シグナル伝達は神経系、内分泌系、免疫系の経路を介して身体の状態を脳に伝達します。これらのメカニズムが連携することで、アセチルコリンは多様な生理学的プロセスを協調させ、全身の恒常性を維持することができます。 |
| 4.1. トップダウン制御：中枢による末梢の制御 |
| 4.1.1. 自律神経系を介した制御 |
| 自律神経系は、交感神経系および副交感神経系からの出力を統合して臓器機能を調節しており、アセチルコリンはこの過程における重要な伝達物質です。中枢性のコリン作動性シグナル伝達は、孤束核や迷走神経背側運動核を含む脳幹内のムスカリン受容体を介して迷走神経活動を亢進させます。これにより、洞房結節および房室結節への直接的な作用を通じて、心拍数と心筋収縮力が低下します（図2）[176,177]。対照的に、交感神経の活性化は、ノルエピネフリンおよびエピネフリンの放出を介して心拍出量を増加させます[178]。中枢性のアセチルコリンは、単に交感神経シグナル伝達の拮抗薬として作用するのではなく、動的な自律神経バランスの維持に寄与しています。運動時やストレス時には、「コリン作動性ブレーキ」が過剰な交感神経の活性化を一過性に抑制し、心血管機能を安定させる可能性があります[179]。 |
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図2. 脳と身体の間の情報伝達におけるアセチルコリンの双方向的な調節機能について。 アセチルコリンは、自律神経系、神経内分泌系、免疫系、および微生物関連の経路を介して、トップダウンの「中枢による制御」とボトムアップの「末梢からのフィードバック」を媒介します。図中の2色の背景は、それぞれトップダウン経路とボトムアップ経路を表しています。トップダウン経路に関しては、脳幹におけるコリン作動性シグナル伝達が迷走神経活動を亢進させ、心拍数や心筋収縮力を低下させます。また、視床下部のアセチルコリンは、摂食後のインスリン分泌や消化管運動を促進します。ストレスは扁桃体・背側迷走神経経路を活性化し、腸管内でのアセチルコリン濃度上昇を引き起こします。アセチルコリンは腸管幹細胞（ISC）に作用してp38 MAPK経路（訳者注：p38 MAPK 経路は、炎症性サイトカインや環境ストレスに応答して活性化される細胞内シグナル伝達カスケードであり、MAP3K（ASK1やTAK1など）、MAP2K（MKK3やMKK6など）、そしてp38 MAPKの3段階のキナーゼ反応で構成されています）を活性化し、それによって腸管幹細胞の自己複製を抑制するとともに、腸管の老化を加速させます。一方、ボトムアップ経路に関しては、腸内細菌叢の代謝産物が腸クロム親和性（EC）細胞を刺激してセロトニン（5-HT）を分泌させ、これが迷走神経上のセロトニン受容体を活性化してアセチルコリンの放出を誘発します。放出されたアセチルコリンは、α7ニコチン性アセチルコリン受容体（α7nAChR）を介して孤束核（NTS）へシグナルを伝達します。末梢での感染や損傷は炎症性サイトカイン（TNF-α、IL-1β）の産生を誘導し、これらは迷走神経求心路によって感知され、孤束核へと伝達されます。その後、迷走神経遠心路が「コリン作動性抗炎症経路」を駆動します。すなわち、アセチルコリンが免疫細胞上のα7ニコチン性アセチルコリン受容体に結合してJAK2/STAT3（訳者注：JAK2/STAT3は、細胞の外からの合図を核へ伝える重要なシグナル伝達経路であり、細胞の増殖、炎症、免疫の調整に関わっています）を活性化し、NF-κB（訳者注：NF-κB（核内因子κB）は、免疫応答、炎症、細胞の生存やストレスへの反応を調節する重要な転写因子のタンパク質複合体です。通常は細胞質に不活性状態で存在しますが、刺激を受けると核に移行して特定の遺伝子の働きをコントロールします）を抑制することで、炎症を鎮静化させるのです。これらの経路は協調して、心血管機能、摂食行動、腸管恒常性、ストレス応答、および免疫調節を制御しています。 |
| アセチルコリンは、消化管生理機能の中枢性調節にも関与している。慢性的なストレスは扁桃体・迷走神経背側核経路を活性化させ、迷走神経の遠心性活動を増大させるとともに、腸管コリン作動性ニューロンからのアセチルコリン放出を促進する。腸管内において、アセチルコリンは腸管幹細胞（ISC）上のM3受容体に作用してp38 MAPK経路を活性化させ、幹細胞の自己複製能を低下させるとともに腸管の老化を加速させる（図2）[180]。さらに、視床下部におけるコリン作動性シグナル伝達は、摂食に関連する自律神経調節にも寄与している。摂食後、アセチルコリンの増加は迷走神経の緊張を高め、インスリン分泌や消化管運動を促進するほか、交感神経活動を間接的に抑制する。これにより、心拍数や血圧が低下し、エネルギーの貯蔵や栄養素の吸収が促進される（図2）[181,182]。 |
| 4.1.2. 神経内分泌系を介した経路 |
| 神経経路に加え、アセチルコリンは神経内分泌系を介して末梢機能を調節し得る。視床下部-下垂体-副腎（HPA）系は、ストレス応答における主要な内分泌経路である。この系では、視床下部由来のコルチコトロピン放出ホルモン（CRH）が下垂体からの副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）の放出を促進し、それがさらに副腎皮質からの糖質コルチコイド分泌を誘発する [183]。視床下部の室傍核（PVN）にはニコチン性アセチルコリン受容体が発現しており、コリン作動性求心性線維は、コルチコトロピン放出ホルモン産生ニューロンに投射する視床下部の室傍核近傍のニューロンを支配している可能性がある [184]。視床下部の室傍核におけるアセチルコリンによる活性化は、コルチコトロピン放出ホルモンおよびアルギニンバソプレシン（AVP）の放出を促進し、それによって視床下部-下垂体-副腎系を刺激する [185]。ラットにおいて、アセチルコリンは優先的にコルチコトロピン放出ホルモン分泌を増加させることから、コリン作動性シグナル伝達による視床下部-下垂体-副腎系の調節は刺激特異的であることが示唆される [186]。炎症性サイトカインもまた、視床下部からのコルチコトロピン放出ホルモン放出を刺激することで視床下部-下垂体-副腎系を活性化し得るため、コリン作動性の抗炎症シグナル伝達とストレス応答の内分泌制御とが結び付けられる [187]。 |
| 4.2. ボトムアップ制御：脳に対する末梢からの影響 |
| 4.2.1. 腸-脳軸を介した制御 |
| 腸-脳軸は、神経、内分泌、免疫、および微生物由来のシグナルを介して、腸管神経系と中枢神経系を連結する双方向性の情報伝達ネットワークである [188]。「第二の脳」とも称される腸管神経系は、粘膜下神経叢および筋層間神経叢に神経節を有しており、これらは節間鎖によって連結され、腸管に沿った迅速なシグナル伝達を支えている [189]。これら両神経叢にはコリン作動性ニューロンが豊富に存在し、末梢型コリンアセチルトランスフェラーゼ（pChAT）は、食道から直腸に至る消化管全域における腸管神経系コリン作動性ニューロンのマーカーとして機能する [190,191,192]。 |
| 腸-脳軸は、神経、内分泌、免疫、および微生物由来のシグナルを介して、腸管神経系と中枢神経系を連結する双方向性の情報伝達ネットワークである [188]。「第二の脳」とも称される腸管神経系は、粘膜下神経叢および筋層間神経叢に神経節を有しており、これらは節間鎖によって連結され、腸管に沿った迅速なシグナル伝達を支えている [189]。これら両神経叢にはコリン作動性ニューロンが豊富に存在し、末梢型コリンアセチルトランスフェラーゼ（pChAT）は、食道から直腸に至る消化管全域における腸管神経系コリン作動性ニューロンのマーカーとして機能する [190,191,192]。 |
| さらに、ボツリヌス毒素（BoNT）と腸-脳軸との関係も次第に明らかになりつつあります。ボツリヌス毒素は、ボツリヌス菌が産生する強力な神経毒素であり、50 kDaの軽鎖と100 kDaの重鎖から構成されています[200]。ボツリヌス毒素は、シナプス前膜上の可溶性N-エチルマレイミド感受性因子結合タンパク質受容体（SNARE）に結合することでアセチルコリンの放出を阻害し、アセチルコリンを含む小胞と神経終末膜との融合を妨げます[201]。この過程は、腸管運動の遅延や分泌の低下を招き、消化管運動に影響を及ぼす可能性があります[202]。このメカニズムは、様々な消化管疾患の治療に臨床応用されており、現在、研究の重要なトピックとなっています。 |
| 4.2.2. 炎症反応を介した作用 |
| アセチルコリンは、免疫および炎症の調節において双方向的な役割を担っています。アセチルコリンは、過剰な炎症反応を抑制するだけでなく、防御的な炎症反応や免疫細胞の遊走を促進することも可能です。末梢での感染や組織損傷は、TNF-αやIL-1βといった炎症性サイトカインの放出を誘発します[203]。これらの炎症シグナルは迷走神経求心性線維によって感知され、その情報は脳幹の孤束核へと伝達されます[204]。孤束核は内臓感覚情報を統合する中枢神経系のハブとして、免疫関連シグナルを処理し、迷走神経遠心性線維を介してコリン作動性抗炎症経路を作動させることで、過剰な炎症を抑制します[205]。この経路において、迷走神経終末から放出されたアセチルコリンは、マクロファージやその他の免疫細胞上のα7ニコチン性アセチルコリン受容体に結合します[206]。これによりJAK2/STAT3シグナル伝達が活性化され、NF-κB依存性のサイトカイン転写が抑制されることで、炎症性メディエーターの産生が減少します（図2）[207]。また、α7ニコチン性アセチルコリン受容体は急性炎症時における単球由来マクロファージの遊走を抑制する働きも持ちます[208]。この迅速な神経免疫メカニズムは、視床下部-下垂体-副腎軸とは独立して機能しており、治療介入の重要な標的となっています。一方で、アセチルコリンは炎症反応を促進する役割を果たすこともあります。感染に応答して、T細胞はコリンアセチルトランスフェラーゼの発現を増大させアセチルコリンを放出します。このアセチルコリンは血管内皮細胞のM3ムスカリン受容体に作用し、一酸化窒素（NO）の産生を誘導します。一酸化窒素は血管拡張を引き起こし、それによって感染組織や炎症部位への免疫細胞の遊走を促進します[209]。これは、感染に伴う病態過程を効果的に制御する上で極めて重要です。 |
| 5. まとめ |
| アセチルコリンは、精密に制御されたシグナル伝達経路を介して中枢および末梢の生理機能を統合する、高度に保存された神経伝達物質である。中枢神経系において、コリン作動性回路は、認知、学習・記憶、注意、覚醒、報酬、意思決定を制御している。一方、末梢神経系では、アセチルコリンは神経筋伝達や自律神経調節を媒介し、それによって随意および不随意の生理学的プロセスを制御する。重要なことに、アセチルコリンは「脳・身体軸（brain–body axis）」における主要な媒介因子としても機能し、自律神経や神経内分泌系によるトップダウンの制御と、腸管や免疫系からのボトムアップのシグナルとを連結している。これらの機能を総合すると、アセチルコリンは生体恒常性（ホメオスタシス）の根本的な調節因子であり、神経変性疾患、精神疾患、心血管疾患、炎症性疾患に対する有望な治療標的であると位置づけられる（図2）。今後の研究において、コリン作動性シグナル伝達の時空間的特異性、細胞型に依存した作用、および他の神経修飾経路や免疫経路との相互作用がさらに解明されれば、より精密なコリン作動性介入法の開発が促進されると考えられる。 |
| これまで、コリン作動系を標的とした治療法は、主に2つの大きな制約により、その有効性が限定的であることが多かった。第一に、それらは症状を緩和するにとどまり、神経変性変化を食い止めることはできないという点である。アセチルコリンエステラーゼ阻害薬は、シナプス間隙におけるアセチルコリン濃度を高めることで神経伝達を改善し、それによって認知症状や行動症状を緩和する[210]。しかし、これらはアルツハイマー病の根本的な病態には作用しないため、疾患の進行を止めることはできず、その効果も一過性であることが多い。第二に、受容体サブタイプに対する選択性が欠如していることに起因する副作用の問題がある。現在使用されているアセチルコリンエステラーゼ阻害薬の多くは、脳内のみならず末梢組織においても非選択的にアセチルコリン濃度を上昇させる。その結果、悪心、嘔吐、下痢、徐脈といった消化器系や心血管系への意図しない副作用が生じ、薬物療法の有効性が損なわれる可能性がある[211]。 |
| したがって、コリン作動系を標的とする治療戦略は、近い将来、現在の治療法の限界を克服するために、より選択的かつ多標的（マルチターゲット）なアプローチへと重点を移していくでしょう。M1ムスカリン受容体は認知機能において重要な役割を担っており、その機能不全はアルツハイマー病などの神経認知障害に関連しています[212]。選択的M1ムスカリン受容体ポジティブ・アロステリック・モジュレーター（PAM）は、広範なムスカリン受容体の脱感作や末梢性の副作用を引き起こすことなく、M1受容体における内因性アセチルコリンの作用を増強することができます。現在、アルツハイマー病や統合失調症などの病態改善を目指し、M1ムスカリン受容体のアロステリック部位を標的とした神経認知障害治療用M1ムスカリン受容体ポジティブ・アロステリック・モジュレーターの開発に研究の焦点が当てられています[213]。さらに、疾患の原因となる複数の標的に同時に作用し得る多標的指向性リガンド（MTDL）の開発は、現在の研究の最前線となっています。アルツハイマー病は多因子性疾患であり、単一の経路を標的とする薬剤では有効性が限定的であることが少なくありません。リコカルコンA（訳者注：Licochalcone A（リコカルコンA）は、甘草（カンゾウ）の根から採れる天然のフラボノイド（カルコン）であり、抗炎症作用、抗菌作用、抗腫瘍作用などの多様な生理活性を持ち、スキンケアや医学研究に利用されています）は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤として作用するだけでなく、タウタンパク質のリン酸化抑制、アミロイドβプラーク沈着の低減、および神経炎症の緩和を通じて、アルツハイマー病に対する神経保護作用も発揮します[214]。 |
| 参考文献（本文中の文献No.は原論文の文献No.と一致していますので、下記の論文名をクリックして、原論文に記載されている文献を参考にしてください） |
| この文献は、Int J Mol Sci. 2026 May 22;27(11):4686.に掲載されたAcetylcholine in Brain–Body Communication: Biological Mechanisms and Physiological Roles.を日本語に訳したものです。タイトルをクリックして原文を読むことが出来ます。 |