Leonard Guarente et al., |
要約 |
| 本稿では、臨床試験の対象となっている有望な8種類の薬剤および天然化合物（メトホルミン、NAD+前駆体、GLP-1受容体作動薬、TORC1阻害薬、スペルミジン、セノリティクス、プロバイオティクス、抗炎症薬）に関する現在の知見を概説する。糖尿病、心血管疾患、がん、神経変性疾患といった加齢関連疾患に対するこれらの薬剤の有効性を評価するため、複数の臨床試験が開始されている。老化プロセスを遅延または逆転させ得る薬剤は、広範な疾患の予防や症状の軽減にも効果を発揮すると期待されている。したがって、特定の疾患を対象とした過去、現在、および将来の臨床試験の結果は、新たな抗老化薬の開発につながる可能性がある。特定の疾患の適応症として承認された薬剤が、後に、生体全体に及ぶ老化の影響に対する治療薬として転用されることも考えられる。 |
| 目次（クリックして記事にアクセスできます） |
| 1.はじめに |
| 2. 8つの介入法およびそれらが影響を及ぼすプロセスに関する研究の経緯 |
| 2.1.メトホルミン |
| 2.2.NAD+/サーチュイン |
| 2.3.GLP-1 |
| 2.4.ラパマイシン／TORC1 |
| 2.5.スペルミジン／オートファジー |
| 2.6.セノリティクス |
| 2.7.プロバイオティクス／腸内細菌叢 |
| 2.8.抗炎症薬 |
| 3.8つの介入に関するヒト臨床試験 |
| 3.1.メトホルミン |
| 3.1.1.加齢と糖尿病 |
| 3.1.2認知機能の低下と心不全 |
| 3.1.3.T細胞 |
| 3.1.4.腸内細菌叢 |
| 3.2..NAD+ブースター／サーチュイン |
| 3.2.1. 代謝 |
| 3.2.2.コレステロール、血圧、および身体機能 |
| 3.2.3.神経変性疾患 |
| 3.2.3.1パーキンソン病 |
| 3.2.3.2. 筋萎縮性側索硬化症（ALS） |
| 3.2.3.3.毛細血管拡張性運動失調症 |
| 3.2.3.4.軸索変性 |
| 3.3.GLP-1受容体作動薬 |
| 3.3.1.糖尿病・代謝 |
| 3.3.2.加齢／体重減少 |
| 3.3.3.心血管疾患 |
| 3.4.ラパマイシン／mTOR |
| 3.4.1.インフルエンザワクチン接種 |
| 3.4.2.自己免疫疾患 |
| 3.4.3.皮膚の老化 |
| 3.4.4.諸刃の剣か？ |
| 3.5.スペルミジン／オートファジー |
| 3.5.1.認知機能 |
| 3.5.2.死亡率 |
| 3.6.セノリティクス（老化細胞除去薬） |
| 3.6.1.ヒトにおける老化細胞の減少 |
| 3.6.2.特発性肺線維症 |
| 3.7.プロバイオティクス／腸内細菌叢 |
| 3.7.1免疫機能 |
| 3.7.2.代謝 |
| 3.7.3.炎症 |
| 3.7.4.認知機能 |
| 3.8.抗炎症薬 |
| 4.結論 |
| 本文 |
| 1.はじめに |
| 過去30年にわたり、胚発生や細胞増殖の制御といった生物学上の他の基本的なプロセスを解明してきた遺伝学や分子生物学の高度な手法を用いて、老化に関する研究が進められてきました。こうした研究により、老化に関連する数多くのメカニズムや経路が特定され、それらは薬物療法や生活習慣の改善といった介入の有力な標的となっています。本総説では、老化の進行を遅らせ、健康で活動的な期間を延ばす可能性のある介入策へと、これらの知見を応用・展開する現状について概説します。多くのげっ歯類モデルにおいて、老化の遅延が疾患の発症や進行を遅らせることも明らかになっていることから、老化への介入は、加齢に伴う疾患を未然に防ぐ、あるいは発症後の疾患を治療するための新たな手段となり得る可能性があります。 |
| ここで取り上げる8つの介入法（または標的経路）は、合成医薬品か、あるいは化学構造が特定された天然化合物のいずれかです。後者は、米国食品医薬品局（FDA）によって医薬品とは区別して扱われるため、市場に投入されるまでの道のりがより短くなります。これらの介入法は、いくつかの基準に基づいて選定されました。第一に、ヒトの老化に関する試験の数が過去10年間で劇的に増加していることを背景に、これらは（公表された文献やclinicaltrials.govなどで確認できる）完了済みまたは進行中のヒト試験において、十分な事例が報告されています。第二に、げっ歯類などのモデル生物を用いた前臨床試験において、老化を遅らせるという確かな実績があります。第三に、長期的な介入法として実用化できるだけの十分なヒトへの安全性が期待できます。第四に、真の抗老化療法（ジェロセラピューティクス）と同様に、老化の主要な特徴（ホールマーク）を緩和する作用機序を持っています。本総説では、食事、運動、いわゆる抗酸化物質といった非薬理学的な介入法については議論の対象から除外しました。これらは科学文献や公の場で既に広く議論されており、医療的治療法として採用される可能性が低いと考えられるためです。 |
| また、ヒトへの応用において大きな障壁に直面する可能性のある、近年の興味深い戦略の採用は見送りました。その代表例が、4種類の転写因子をコードする遺伝子の組み合わせである「山中因子」(訳者注：山中伸弥氏によって発見されたOct3/4、Sox2、Klf4、c-Mycといった因子は、特殊化した成体細胞を誘導多能性幹細胞（iPSC）に再プログラムするためのマスターリセットスイッチとして機能し、胚性幹細胞の必要性を回避します)を用いて、成体の体細胞を胚性幹細胞（ES細胞）へと初期化（リプログラミング）する手法です（1）。遺伝子改変マウスにおいて山中因子を持続的に発現させるとがんが発生しますが、3つまたは4つの因子を制御下で間欠的に発現させると、老化に伴う表現型の出現が抑制され、マウスの寿命が延びることが示されています。これは明らかに、細胞の老化を遅らせるか、あるいは逆転させることによるものと考えられます（2）。ウイルスベクターを用いてマウス体内で山中因子を発現させる手法は、加齢に伴う視力低下といった特定の疾患に対して有望視されていますが（3）、ヒトに対して安全かつ全身的な介入を行うための道のりは、より困難なものとなるでしょう。さらに最近では、老齢細胞や老化細胞における老化の兆候を逆転させる「化学的リプログラミング・カクテル」が登場しました。これにより、低分子化合物の注射や経口投与によって生体内で細胞をリプログラミングし、組織を若返らせるという可能性が開かれています（4）。データはまだ限られていますが、有望な別のアプローチとしてSGLT2阻害が挙げられます（訳者注：SGLT2（ナトリウム・グルコース共役輸送体2）は、腎臓の尿細管で尿の中の糖分を体内に再吸収する役割を持つタンパク質です。医療分野では、この働きをブロックして余分な糖（1日あたり約60〜80g、約240〜320kcal相当）を尿と一緒に体外へ排出させる「SGLT2阻害薬」が、画期的な治療薬として広く使われています）。この手法は、糖尿病マウスにおいて心疾患や腎疾患を予防し、全死亡率を低下させるほか、ヒトにおいても心血管死を減少させる効果があると考えられています（5）。 |
| 2. 8つの介入法およびそれらが影響を及ぼすプロセスに関する研究の経緯 |
| これら8つの介入法は、老化に関する基礎研究、糖尿病治療薬、および腸内細菌叢の研究から導き出されたものであり、その作用機序は図1に示されています。これらの介入法は重要な代謝的影響を及ぼし、それらはカロリー摂取量やその結果と関連している点に留意してください。本稿ではまず、各介入法の科学的背景を簡潔に述べ、次いでヒトを対象とした研究における最近の公表結果について解説します。 |
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図1. 加齢および加齢に伴う疾患を対象としたヒト試験における8つの介入法 糖尿病治療薬であるメトホルミンは、ミトコンドリア電子伝達系の複合体Iを阻害するメカニズムを介して作用し、ATPレベルの低下、AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）の活性化、および肝臓における糖新生の抑制を引き起こす可能性がある。NAD+前駆体は細胞内のNAD+レベルを若年時の状態に回復させ、それによって核およびミトコンドリアのサーチュインを活性化する。これにより、核内でのDNA修復やエピジェネティック・サイレンシングが促進されるとともに、ミトコンドリアにおける活性酸素種（ROS）の解毒や脂肪酸（FA）の異化が促進される。また、若年時のNAD+レベルは、ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP）やいくつかの代謝酵素の活性も高める。GLP-1受容体（GLP-1R）作動薬は、インスリン産生の活性化と肝臓におけるグルカゴン分泌の抑制、さらには視床下部（H）における満腹感反応の誘発をもたらす。ラパマイシンはTORC1の活性を抑制し、それによってタンパク質合成や細胞増殖を抑える。スペルミジンはオートファジーを促進し、損傷したミトコンドリアや変性タンパク質の代謝回転（ターンオーバー）を促す。セノリティクス（老化細胞除去薬）は老化細胞を死滅させることで、臓器機能障害の引き金となり得る老化関連分泌表現型（SASP）を抑制する。プロバイオティクスは、有害な細菌種を減少させる一方で、腸内の有益な細菌種の増殖を促進する。抗炎症薬は、適応免疫応答の一部である炎症性サイトカインの活性を抑制し、それによって全身性の炎症を軽減する。 |
| 2.1.メトホルミン |
| メトホルミンは、2型糖尿病（T2D）の管理において第一選択の経口血糖降下薬として用いられるジメチルビグアニドです（訳者注：メトホルミンは、2型糖尿病の第一選択薬として世界中で広く使用されている経口血糖降下薬です。肝臓での糖の生成を抑え、筋肉でインスリンの働きを改善して血糖値を下げます。低血糖リスクが低く、体重増加や食欲を抑える効果もあることから、近年ではダイエットやアンチエイジング目的でも注目されています）。その歴史は、欧州の伝統的な薬草であるフレンチライラックにまで遡ります。この植物にはグアニジンが豊富に含まれており、1918年にはグアニジンに血糖降下作用があることが示されていました。1950年代には、ジャン・ステルヌ（Jean Sterne）によってメトホルミンを含むグアニジン誘導体が合成されました。メトホルミンが広く受け入れられるようになるまでには時間を要しましたが、その背景には、毒性が明らかとなった類縁化合物フェンホルミンとの関連が懸念されたという事情がありました。その後、メトホルミンの安全性と有効性が次第に明らかになり、1990年代以降は糖尿病治療の第一選択薬として広く使用されるようになりました。さらに、その後の研究により、メトホルミンは線虫の健康寿命を延ばすこと（6）、およびマウスの健康寿命と寿命を延ばすこと（7,8）が示されましたが、一方でマウスの寿命延長は認められなかったとする別の研究結果（9）も報告されています。 |
| 糖尿病の改善におけるメトホルミンの作用機序は完全には解明されていませんが、有力な経路の一つとして、ミトコンドリア呼吸鎖複合体Iに対する弱い阻害作用が挙げられます。この阻害作用はATP合成の低下を招き、その結果、AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）が活性化されます。AMP活性化プロテインキナーゼの活性化は、インスリン抵抗性を有する糖尿病患者の肝臓における糖産生を抑制し、ミトコンドリアの生合成を促進します。また、他の機序の可能性を示唆する研究も存在します。例えば、サプフォルミンと呼ばれるメトホルミン二量体は、優れた銅キレート能を示し、強力な抗炎症作用を媒介します（10）。その他の考えられるメカニズムとしては、呼吸鎖の部分的な減弱による活性酸素種（ROS）の減少や、老化細胞による組織傷害性因子の放出（老化関連分泌表現型、いわゆる「SASP」）の低下が挙げられ、これらが炎症の抑制や老化細胞の蓄積減少につながるとされています（11,12）。 |
| ヒトにおいて、メトホルミンはマイクロバイオーム（微生物叢）を変化させることによっても作用し、健康増進に寄与する短鎖脂肪酸（SCFA）である酪酸やプロピオン酸（13）、さらにはアグマチンと呼ばれる代謝産物を産生する細菌株を増加させる可能性があります（14）。この考えを裏付けるように、高脂肪食を摂取させたマウスにおいて、メトホルミンの経口投与（腹腔内投与ではなく）は、腸内細菌叢の変化および腫瘍細胞増殖の抑制と関連しています。この効果は、メトホルミンを投与されたマウスから未投与のマウスへの糞便移植によっても再現可能です。さらに最近では、遺伝子発現レベルや循環因子の変化も認められており、これにはグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）、GDF（15）、MIC-1（16）の放出などが含まれます。 |
| 2.2.NAD+/サーチュイン |
| （訳者注：NAD（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）は、すべての生物の細胞に存在する生命維持に不可欠な補酵素です。エネルギー産生やDNA修復に深く関わりますが、加齢とともに減少するため、近年は抗老化や疲労回復を目的とした サプリメントや点滴療法が注目されています）。この経路は、酵母のSir2や、その後に高等生物で同定された相同タンパク質（サーチュイン）が、酵母、線虫、ショウジョウバエ、マウスにおいて老化プロセスを遅らせ、寿命を延ばすことを示した1990年代の研究から明らかになりました（17）。特筆すべきことに、ヒトのSIRT6において、遺伝子発現を増加させる変異やタンパク質のアミノ酸配列を変化させる変異といった稀なバリアントが、100歳以上の長寿者に多く見られることが最近報告されました（18）。サーチュインはNAD+依存性のヒストン脱アセチル化酵素であり、エピジェネティックな制御に関与していることが判明し（19）、NAD+、エピジェネティクス、そして老化を結びつける最初の接点となりました。NAD+レベルは、マウスやヒトにおいて加齢に伴い低下します（7,20）。しかし、加齢したマウスの食事にNAD+合成の前駆体であるニコチンアミドリボシド（NR）（21）やニコチンアミドモノヌクレオチド（NMN）（22）を補給することで、NAD+レベルを若年時の水準まで回復させることができます。このように回復したNAD+は、ミトコンドリアのSIRT3を活性化してミトコンドリアの維持や脂肪酸（FA）代謝を促進し、また核内のSIRT1やSIRT6を活性化してDNA修復やエピジェネティック・サイレンシング（遺伝子発現抑制）を促します。NAD+前駆体による他の4種類のサーチュインの活性化も起こると推定されています。その結果、個体レベルでは健康増進や長寿といった恩恵がもたらされます（23）。正常なマウスに対するニコチンアミドリボシドのこうした有益な効果や、毛細血管拡張性運動失調症およびコケイン症候群のマウスモデルにおけるNAD+前駆体による症状の改善（レスキュー）には、SIRT1の関与が必要でした（24,25）。NAD+ブースターに加え、レスベラトロール、ケルセチン、天然フラボノールであるフィセチン（26）といった、哺乳類のサーチュインであるSIRT1を直接活性化する化合物（STACs）も、線虫の寿命を延ばし（27）、正常マウスや糖尿病マウスの健康寿命を延ばすことが示されています（28,29）。レスベラトロールそのものについてはヒト試験で一貫した結果が得られていませんが、天然の類似化合物や新規の化学的活性化剤の方が良好な効果を示すようです（30）。 |
| 2.3.GLP-1 |
| GLP-1（訳者注：GLP-1（グルカゴン様ペプチド-1）は、食事後に小腸から分泌されるホルモンの一種です。すい臓に働きかけてインスリン分泌を促し、脳の満腹中枢を刺激して食欲を抑える効果があります。これを応用した医薬品「GLP-1受容体作動薬」は、糖尿病の治療薬 や体重管理のサポートとして広く用いられています）は、食事摂取に応じて腸管で産生されるインクレチンホルモンであり、インスリン分泌の促進とグルカゴン分泌の抑制を介して、グルコース恒常性の維持に重要な役割を果たしています（本節末尾の参考文献を見て、Druckerらによる優れた総説を参照のこと）（31）。プログルカゴンの異なるプロセシング（翻訳後修飾）によって、分泌型ホルモンであるグルカゴン（膵島で産生）とGLP-1（腸管および脳で産生）が生成されます。グルカゴンとGLP-1は、互いに異なるものの関連性のあるペプチドであり、プログルカゴン分子内の異なる領域に位置しています。グルカゴンが絶食時に膵島で産生されるのに対し、GLP-1は摂食時に腸管で産生されます。食事による制御が対照的であることと整合するように、GLP-1とグルカゴンの機能は拮抗しています。すなわち、GLP-1は膵島α細胞におけるグルカゴンの作用を抑制し、膵島β細胞におけるインスリンの合成と分泌を促進します。GLP-1は、その受容体が発現している腸管、膵臓、心臓、脳、肝臓において作用を及ぼします。重要な点として、GLP-1は脳の視床下部にある受容体に結合することで、満腹感をもたらします。血中のGLP-1はDPP-4ペプチダーゼによって分解・消失してしまうため、外因的に投与した場合の血中濃度を制御することは困難です。現在使用されている新しいクラスのGLP-1関連薬剤として、GLP-1受容体（GLP-1R）作動薬（セマグルチド、デュラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、チルゼパチドなど）が挙げられます。これらはFDA（米国食品医薬品局）の承認を受けており、後述するようにヒトにおける体重減少を促進することから、大きな注目を集めています。マウスにおいては、GLP-1R作動薬が脳に影響を及ぼす老化プロセスを遅らせたり、あるいは逆転させたりする可能性が示唆されています（32）。 |
| 2.4.ラパマイシン／TORC1 |
| ラパマイシンは、イースター島で発見されたストレプトマイセス・ヒグロスコピクス（Streptomyces hygroscopicus）から最初に単離された化合物であり、現在では広く用いられる免疫抑制薬となっています。ラパマイシンは、キナーゼ複合体であるTORC1の活性を抑制します（訳者注：TORC1は栄養素やエネルギー、増殖因子などを感知し、細胞の成長やタンパク質合成を促進する重要なタンパク質複合体（Target of rapamycin complex 1）です。老化や寿命の制御にも関わっており、アンチエイジング研究の標的としても注目されています）。TORC1は、まず酵母で同定され（33）、その後哺乳類でも同定された複合体であり（34）、栄養センサーおよび細胞増殖の駆動因子として機能します（35）。栄養が不足すると、細胞内因子によってTORC1の活性が抑制されます。この抑制は細胞増殖を停止させるとともに、オートファジーを活性化させます。オートファジーは、酵母においてその機構が最初に解明されたプロセスであり、欠陥のある細胞内タンパク質や、さらにはミトコンドリア全体（マイトファジー）を分解・リサイクルするものです（36）。2000年代から2010年代にかけて、多細胞生物においてTORC活性を遺伝的に抑制すると寿命が延びることが示されました（37）。ラパマイシンはマウスの寿命も延ばしますが、その効果は老齢期に入ってから投与を開始した場合でも認められます（38）。近年では、mTOR抑制を精密に制御する（例えば、TORC2抑制に伴う望ましくない副作用を避けるためにTORC1のみを抑制する）、あるいは免疫抑制作用を弱めるといった目的で、ラパマイシンの化学的類似体である「ラパログ」の開発が進められています。メトホルミンと同様に、ラパマイシンやラパログには、老化細胞によるSASP因子の放出を抑制するという利点があります（39,40）。 |
| 2.5.スペルミジン／オートファジー |
| 天然の代謝産物であるスペルミジンは、酵母、線虫、ハエ、マウスの寿命を延ばす唯一のポリアミンである（41,42）。（訳者注：スペルミジンは、ほぼ全ての生物の細胞内に存在するポリアミンの一種です。細胞の成長や修復に不可欠であり、細胞内の不要なゴミを分解して再利用するオートファジーを促進する働きがあることから、アンチエイジングや健康寿命の観点から注目されています）さらに、スペルミジンはマウスにおいて高脂肪食誘発性のメタボリックシンドロームや肥満を予防し（43）、加齢に伴う認知機能の低下を遅らせる（44）。スペルミジンの作用の中で最もよく研究されているものの一つはオートファジーを誘導する能力であり、その保護作用はこの能力と因果関係がある。例えば、心筋細胞における必須オートファジー遺伝子*Atg5*をノックアウトすると、経口スペルミジン投与によるマウスの加齢性心不全の回避効果は消失する（42）。加えて、スペルミジンはマウスのBリンパ球およびTリンパ球の加齢に伴う表現型をin vivoで、またヒトドナー由来のリンパ球の表現型をin vitroで正常な状態へと回復させるが、これらの作用にはオートファジーを促進する転写因子EB（TFEB）の活性化が必要である（45,46）（訳者注：TFEB (Transcription factor EB) は、細胞内の分解システムであるオートファジーやリソソームの機能を制御する「マスターレギュレーター」です。飢餓などのストレス時に核へ移行し、関連遺伝子を一斉に活性化させて疾患抑制や老化防止に重要な役割を果たします）。TFEBの活性化には、真核生物の翻訳開始因子5A（eIF5A）のリシン残基へのヒプシン（Nε-[4-アミノ-2-ヒドロキシブチル]-リシン）の付加が必要であり、ヒプシンの合成にはスペルミジンが不可欠である（45,46）。 |
| 加齢に伴いオートファジー機能は低下しますが、マウスにおいて実験的にオートファジーを阻害するだけで老化は加速します（47）。一方、オートファジーを促進する遺伝子操作を行うと、マウスの健康寿命および寿命が延びます（48,49）。オートファジーによるこうした有益な効果は、ミスフォールド（折り畳み異常）タンパク質の凝集塊や、脱分極したミトコンドリアを含む機能不全のオルガネラなど、潜在的に有害な細胞質構造を選択的に分解・リサイクルすることによってもたらされると考えられています（50）。機能不全のミトコンドリアは活性酸素種（ROS）を産生し、損傷を蓄積させる傾向があるため、活発なマイトファジー（ミトコンドリアのオートファジー）は健全な加齢（サクセスフル・エイジング）に寄与すると考えられます。実際、オートファジーは、食事制限やTOR阻害によってもたらされる寿命延長効果の一端を担っています。興味深いことに、寿命を延ばす他の経路や化合物であるNAD+/サーチュインやウロリチンAもまた、オートファジーやマイトファジーを誘導するものです（51–53）。したがって、スペルミジンはオートファジーを活性化させることで、通常は老化プロセスを抑制している中核的なメカニズムを活性化させている可能性があります。 |
| 2.6.セノリティクス |
| （訳者注：セノリティクス（Senolytics、老化細胞除去薬）とは、体内に蓄積した「老化細胞」だけを選択的に死滅させ、組織の再生や健康寿命の延伸を目指す治療概念および薬剤群のことです。老化細胞は増殖を停止しているものの死滅せず、周囲に慢性炎症を引き起こす有害物質（SASP）を分泌し続けるため、通称「ゾンビ細胞」とも呼ばれています。セノリティクスはこのゾンビ細胞の生存経路を阻害し、自死（アポトーシス）へと導きます）。これらは、正常細胞を傷つけることなく、老化細胞を選択的に死滅させる化合物である。細胞老化の研究分野は、1960年代の初期の発見にまで遡る。当時、ヒト初代細胞は、in vitro（生体外）での細胞分裂（集団倍加）を40～60回繰り返すと老化に至ることが明らかにされた（54）。その後、老化細胞は加齢に伴う生体内（in vivo）の個体にも生じることが示され、寿命を延ばすことが知られている低カロリー食によってその数が減少することも確認された（55）。老化細胞は、炎症性サイトカインを分泌することによる非細胞自律的な作用を及ぼす可能性があり（56）、アポトーシスに対して抵抗性を示す（57）。生きたマウスにおいて老化細胞を遺伝学的に除去したところ、老化表現型の発現が抑制され寿命が延びたことから、老化細胞と老化現象との間に因果関係があることが示された（58）。こうした知見を受けて、2004年には老化細胞を選択的に排除するセノリティクス（老化細胞除去薬）の探索が開始され（59,60）、作用機序に基づく創薬アプローチを用いて最初のセノリティクスが発見されるに至った（61）。セノリティクスの例としては、天然フラボノールであるフィセチン、ダサチニブ（2005年から臨床使用されているSrcキナーゼ阻害剤）とフラボノールであるケルセチンとの併用（D + Q）、天然のブドウ種子抽出ポリフェノールであるプロシアニジンC1、特定の熱ショックタンパク質阻害剤、そしてゾレドロン酸（骨粗鬆症治療薬）やナビトクラクス（ABT263、開発中の化学療法薬）といった薬剤が挙げられる（61–67）。 |
| 2.7.プロバイオティクス／腸内細菌叢 |
| ヒトの腸内には、健康の増進にも阻害にも関与し得る、高密度かつ多様な微生物種が存在しています（68）。プロバイオティクスとは、腸内に定着し、健康に有益な結果をもたらす細菌のことです。有益な微生物種と有害な微生物種との違いは、腸から血流へと移行する細菌代謝産物が引き起こす免疫応答の差異、摂取した食物に対する細菌代謝の様式の違い、あるいは腸管バリアへの作用の違いなどに関連している可能性があります。また、有益な細菌種は、宿主にとって有益な代謝産物を産生することもあります。加齢に伴い、腸内細菌叢は比較的有害な（健康に好ましくない）細菌種へと変化する可能性があります。高齢のマウスから若齢のマウスへ（あるいはその逆で）糞便移植を行う研究からは、ドナーの炎症状態や健康状態が、少なくとも一時的にはレシピエントに伝達され得ることが示唆されています。例えば、正常なマウスから早老症モデルマウスへ若齢期の腸内細菌叢を移植すると寿命が延びることがありますが、この寿命延長効果は、特定の細菌種であるアッカーマンシア・ムシニフィラ（Akkermansia muciniphila）を単独で経口投与することによっても再現可能です（69）。したがって、プロバイオティクスを日常的に経口摂取することは、全身性の炎症を抑制し、健康に有益な効果をもたらす可能性を秘めていると言えます。 |
| 2.8.抗炎症薬 |
| 抗炎症薬には、コルチコステロイド、アスピリンやイブプロフェンなどの鎮痛薬に加え、炎症性サイトカインやその受容体を標的とする比較的新しいモノクローナル抗体、さらにはサイトカインシグナル伝達を阻害するデコイ（おとり分子）などが含まれます。加齢に伴って蓄積する全身性の慢性炎症、いわゆるインフラメイジング（inflammaging）は、加齢に伴う表現型（老化の兆候）を促進する重要な要因であると考えられています（70）。抗炎症薬は、加齢関連疾患を軽減する可能性を秘めています。インフラメイジングの原因として考えられるものには、代謝症候群（メタボリックシンドローム）を招く不適切な食事や運動不足、老化免疫細胞におけるミトコンドリアの機能不全に起因するサイトカインの放出、腸管バリア機能の低下に伴う腸内細菌叢由来の炎症性代謝産物の体内への侵入、そして炎症性サイトカインを分泌しうる老化細胞の全身的な蓄積などが挙げられます。 |
| マウスを用いた2つの研究から、インフラメイジングは、加齢や機能不全に陥った免疫系および炎症性サイトカインによって部分的に引き起こされている可能性が示唆されています。最初の研究では、造血細胞においてDNA修復遺伝子であるERCC1をノックアウトしたところ、非リンパ系組織において多岐にわたる老化様表現型が誘発されました（71）。 2つ目の研究では、細胞傷害性T細胞においてミトコンドリア因子であるTFAMをノックアウトしたところ、細胞内のミトコンドリア機能が低下し、炎症や老化表現型が引き起こされました（72）。 このケースでは、NAD+前駆体であるニコチンアミドリボシドの投与、あるいは腫瘍壊死因子アルファ（TNF-α）受容体を阻害する抗体による介入を行うことで、老化表現型を軽減することができました。また、インフラメイジングを抑制することが、生物学的加齢の速度を評価する指標となる「DNAメチル化時計」（73） に影響を及ぼすかどうかも、今後の注目点と言えるでしょう。 |
| 3.8つの介入に関するヒト臨床試験 |
| 本節では、既に発表されているヒト臨床試験の結果に焦点を当てます。現時点では氷山の一角しか見えていませんが、進行中の臨床試験が近い将来完了すれば、健康改善のための青写真が見えてくるかもしれません。PubMedに掲載されている文献を見ると、「介入、ヒト、加齢、臨床試験」というキーワードでこれらの介入のいずれかを検索すると、およそ100～400件の論文が見つかります。8つの介入に関する代表的なヒト臨床試験については以下で説明し、進行中の臨床試験については表1に示します。（特に明記されていない限り、試験はプラセボ対照試験であり、盲検化されています。） |
| 表1.加齢に伴う心血管疾患、がん予防、神経変性疾患、およびその他の加齢関連疾患を対象とした、介入を伴う進行中の臨床試験 |
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| 略語：CVD、心血管疾患；HFpEF、駆出率が保たれた心不全；NAFLD、非アルコール性脂肪肝疾患；NASH、非アルコール性脂肪肝炎；scRNA-seq、単一細胞RNAシーケンシング；snRNA-seq、単一核RNAシーケンシング；T2D、2型糖尿病。 |
| 3.1.メトホルミン |
| メトホルミンは、実験的な抗老化介入において、おそらく最も有力な候補であると考えられます。従来、この薬剤は主に糖尿病治療の文脈で注目されてきましたが、健康に対して他にも有益な作用を持つことが示唆されており、それらを総合すると、老化の過程に好ましい影響を及ぼす可能性があります。過去10年余りにわたるヒトを対象とした試験に基づき、特に4つの側面が注目されています。 |
| 3.1.1.加齢と糖尿病 |
| メトホルミンは糖尿病の第一選択薬であるだけでなく、心血管疾患（CVD）、がん、フレイル、炎症性疾患など、他の疾患の発症率を低下させると報告されています（74）。これらの効果の一部は、糖尿病治療に伴う間接的な結果である可能性があります。例えば、がんに対する予防効果は、インスリンが腫瘍の増殖を促進する性質を持つため、高インスリン血症が緩和されたことによるものかもしれません。しかし、その他の有益な効果は糖尿病とは無関係である可能性もあります。2014年に発表された重要な後ろ向き解析では、5年間にわたりメトホルミン単剤療法を受けた糖尿病患者は、年齢をマッチさせた非糖尿病の対照群（あるいは、インスリン分泌促進薬であるスルホニル尿素薬で治療された別の糖尿病対照群）と比較して、全死因死亡率が低いことが示されました（75）。こうした主張は、ウェールズで10万人以上の糖尿病患者を20年間にわたり追跡した2014年の疫学研究によって異議を唱えられることとなりました。対象者は少なくとも6ヶ月間の糖尿病治療を受けていましたが、試験期間全体を通してみると、年齢をマッチさせた非糖尿病の対照群と比較して、メトホルミン群で死亡率が低下することはありませんでした（76）。しかし、治療開始後最初の3年間は、メトホルミン群で死亡率の低下が認められました。それ以降の時点では、糖尿病に対する薬剤の効果が減弱し、疾患の再燃によって死亡率が急上昇しました。 つまり、この研究は、少なくとも短期的にはメトホルミンが加齢プロセスを遅らせる可能性を持つという仮説を支持していると言えます。ただし、電子カルテに基づく後ろ向き解析には限界があり、患者の服薬遵守状況を測定できないことや、交絡因子の影響を受けやすいことが課題として挙げられます。したがって、これらの研究結果は、前向き介入試験によって裏付けられる必要があります。 |
| 3.1.2認知機能の低下と心不全 |
| 血糖値を低下させることは神経細胞に対するグルコース毒性を軽減すると考えられるため、糖尿病患者における認知機能低下に対してメトホルミンが有益な効果をもたらす可能性が期待されます。実際、これまでに実施された2つの後ろ向き研究では、メトホルミンによる治療を受けた糖尿病患者において認知機能障害の軽減が認められましたが（77,78）、一方で、糖尿病患者におけるメトホルミン使用が認知機能の低下と関連していたと報告した研究もあります（79）。これらの研究はいずれも年齢や教育水準などの交絡因子について同様に調整が行われていたため、なぜ結果が食い違ったのかは明らかではありません。認知機能に対するメトホルミンの影響を評価するには、さらなる研究が必要であることは明らかです。同様に、メトホルミンは高血糖から心筋細胞を保護することで、糖尿病患者の心不全を軽減する可能性も期待されています。9件の無作為化臨床試験を対象とした最近のメタ解析の結果は、メトホルミンが糖尿病患者の心機能を保護する可能性があるという考えと整合しています（80）。メトホルミンの使用は、心不全の指標であるN末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド（NT-proBNP）および低密度リポタンパク質（LDL）値の低下と関連していました。しかし、糖尿病患者および非糖尿病患者におけるメトホルミン使用の実際の心血管系への有益性については、今後さらに評価する必要があります。 |
| 3.1.3.T細胞 |
| 糖尿病ではない高齢者を対象とした最近の20週間のパイロット研究において、メトホルミンがインフルエンザワクチンの免疫系への作用に影響を及ぼすかどうかが検討されました。メトホルミン投与群8名とプラセボ対照群7名のみを対象としたこの無作為化試験では、同薬がインフルエンザウイルスを認識するCD4陽性ヘルパーT細胞の疲弊を軽減することが明らかになりました（81）。より大規模な研究でのさらなる検証が必要ではあるものの、この結果は、メトホルミンを服用している対象者では、おそらく免疫老化の緩和によって、ワクチンの効果がより長く持続する可能性を示唆しています。この推測を裏付ける知見として、肥満かつ糖尿病予備群の対象者に対するメトホルミン投与が、CD4陽性Tリンパ球におけるオートファジーの亢進や、オルガネラ（細胞小器官）除去の改善を示す徴候と関連していることが報告されています（82）。 |
| 3.1.4.腸内細菌叢 |
| 2つの研究から、メトホルミンが腸内細菌叢における細菌種の相対的な割合に影響を及ぼす可能性が示唆されています（83,84）。この変化が常に、より有益な細菌種の増加をもたらすかどうかを断定するには時期尚早ですが、これはメトホルミンが炎症老化（inflammaging）を遅らせることで老化に影響を及ぼし得る、もう一つのメカニズムである可能性があります。メトホルミンと炎症に関する試験のメタ解析からは、相反するデータも得られています（85）。同解析では、メトホルミンが炎症マーカーの一つであるCRPを低下させたものの、もう一つのマーカーであるインターロイキン（IL）-6には影響を及ぼさなかったことが示されました。一方で、プロバイオティクスやオメガ3脂肪酸については、これら両方のマーカーを低下させたことが同解析で明らかになっています。 |
| メトホルミンには何らかの欠点があるのでしょうか？高齢者を対象とした2つの独立した無作為化試験において、メトホルミンは、有酸素運動（トレッドミル、アップライト型固定式サイクルエルゴメーター、またはエリプティカルマシン）および漸進的レジスタンス運動（レッグプレス、ニーエクステンション、自重スクワットからスプリットスクワットへの段階的移行、カーフプレス、チェストプレス、ラットプルダウン、バイセプスカール、トライセプスプレスダウン）による骨格筋への有益な効果を、約5%抑制することが明らかになりました（86,87）。この抑制効果は、同薬が筋肉のミトコンドリア機能に上限を設けることによるものと見られ、これは複合体Iの部分的阻害剤としての既知の作用と整合します。健康寿命を延ばすために運動を行う人々にとって、これが重大な障害となるかどうかは、今後の検証を待つ必要があります。最後に、別の試験では、健康な高齢者においてメトホルミンが骨格筋での過酸化水素産生を増加させることが示されました（筋肉生検サンプルを用いた蛍光バイオセンサーによる測定）（88）。しかし、複合体Iを介した電子の流れを抑制することが、どのようにして過酸化水素の増加につながるのかは不明であり、これらの知見についてはさらなる裏付けが必要です。なお、少量の酸化ストレスは、細胞や生体に対して有益な効果をもたらすことも示されています（89）。 |
| 要約すると、メトホルミンは、許容可能な副作用の範囲内で、老化を遅らせ、健康寿命を延ばすために極めて有望な薬剤です。現在進行中のいくつかの試験では、初回急性心筋梗塞後のさらなる心血管イベントの発症を遅らせるメトホルミンの可能性が評価されています（表1）。同様に、特定の高リスク集団において、乳がん、前立腺がん、肺がん、口腔がん、および多発性骨髄腫を予防するメトホルミンの能力を検証する試験も現在行われています。さらに、神経変性疾患の進行性悪化やフレイルに対するメトホルミンの影響を調査する研究も進行中です。 |
| 3.2.NAD+ブースター／サーチュイン |
| ここでは生物学の3つの領域について論じます。これらは、サーチュインの活性を遺伝子的、あるいはSIRT1活性化化合物やニコチンアミド・リボシド（NR）、ニコチンアミド・モノヌクレオチド（NMN）を用いて薬理学的に高めることで、老化の進行を遅らせることができると示した前臨床研究に基づくものです。こうした介入によってマウス、ラット、および非ヒト霊長類にもたらされる疾患予防効果のパターンは、これまでに実施されたヒトを対象とした試験の分類を規定する枠組みとなっています。 |
| 3.2.1. 代謝 |
| げっ歯類を用いた研究により、サーチュインの活性化は高脂肪食などの代謝ストレスから生体を保護することが示されています。ヒトを対象とした試験では、NR（ニコチンアミド・リボシド）やNMN（ニコチンアミド・モノヌクレオチド）の経口摂取により、10日後にはNAD+レベルが有意かつ持続的に上昇することが明らかになりました（90）。適切な用量であれば、この上昇によって、生理的範囲を超えた過剰なレベルに達することなく、加齢に伴い失われたNAD+をおおむね補填することが可能です。糖尿病予備群の女性を対象にNMNの補給を行った2021年の研究では、インスリン感受性の有意な向上が報告され、これは筋肉におけるインスリン作用の改善によるものとされました（91）。より最近行われた中高年を対象とNMNの試験では、身体機能の用量依存的な向上と、19項目の関連臨床指標の測定に基づく生物学的年齢の低下が示されました（92）。NRとSIRT1活性化因子であるプテロスチルベン（Pt）を併用した2つの試験において、肝機能障害の指標が低下したことから、肝臓に対する有益な効果が示されました。最初の試験では、健康な高齢者にNRとPtを2ヶ月間投与したところ、肝酵素であるアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）の血中レベルが低下しました（90）。一方、非アルコール性脂肪肝疾患の患者を対象とした2つ目のより大規模な6ヶ月間の試験では、投与によりアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）および他の2種類の肝酵素が低下したほか、毒性脂質種であるセラミド14:0の減少も認められました（93）。脂肪肝は、より重篤な肝疾患のリスク要因となるだけでなく、メタボリックシンドロームの指標でもあるため（94）、これらの知見は、NAD/サーチュイン経路を標的とすることが全身的な利益をもたらす可能性を示唆しています。 |
| 3.2.2.コレステロール、血圧、および身体機能 |
| 過体重または肥満の中高年者を対象に、NMN（ニコチンアミド・モノヌクレオチド）の多形体であるMIB-626を1日2g投与したところ、血中のNAD（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）レベルが安全に上昇し、総LDL（低密度リポタンパク質）コレステロール、非HDL（高密度リポタンパク質）コレステロール、中性脂肪、体重、および拡張期血圧が有意に低下した（95）。これらのデータは、高齢者における心代謝系指標の改善に対するNAD（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）増強の有効性を評価する、より大規模な試験を実施する根拠となるものである。本研究では持久力の向上が示唆される傾向が見られたが、これは歩行速度や握力テストの成績において統計的に有意な（名目上の有意差を示す）改善が認められた別の研究結果を想起させるものである（96）。同様に、高齢者が午後に250mgのNMNを摂取したところ、5回立ち上がりテストで評価される下肢機能が改善し、眠気が軽減した（97）。 |
| 3.2.3.神経変性疾患 |
| 3.2.3.1パーキンソン病 |
| マウスを用いた数多くの神経変性疾患モデルにおいて、SIRT1の遺伝的過剰発現やNAD+増強剤の投与が好ましい効果をもたらすことが示されています。 ヒトを対象としたパーキンソン病（PD）患者（98）の第I相試験では、NRを1日1mg、32日間にわたり投与したところ、すべての患者ではありませんが、大多数の患者において脳脊髄液（CSF）および脳内のNAD+レベルが上昇しました。NAD+の上昇が認められた患者では、標準的な評価尺度（国際パーキンソン病・運動障害疾患学会の統一パーキンソン病評価尺度：MDS-UPDRS）で測定されるパーキンソン病の症状に改善が見られました。さらに、脳脊髄液中において、ミトコンドリア機能障害に関連するマーカーや炎症性サイトカインの減少も確認されました。これらの知見を受け、ノルウェーのベルゲンにある同研究グループは第II相試験を開始し、将来的には第III相試験の実施も計画しています。アルツハイマー病。健常成人を対象としたある試験では、神経細胞に関連する細胞外小胞の内容物に対するNRの影響が検討されました。研究者らは、これらの小胞においてNAD+レベルの上昇が認められたほか、アルツハイマー病に関連するアミロイドβ42（Aβ42）や、炎症性経路に関与するキナーゼの減少が確認されたと報告しています（99）。 |
| 3.2.3.2. 筋萎縮性側索硬化症（ALS） |
| スペインで筋萎縮性側索硬化症患者を対象に実施された4ヶ月間のパイロット試験において、NR（ニコチンアミド・リボシド）とPt（プテロスチルベン）の併用投与は安全であることが確認されました。また、治療群ではプラセボ群と比較して、改訂筋萎縮性側索硬化症機能評価尺度（ALSFRS-R）に基づく筋萎縮性側索硬化症症状の悪化が有意に緩やかであることが示されました（100）。これらの有望な結果を受け、現在、ノルウェーのベルゲンにおいて筋萎縮性側索硬化症を対象とした第II相試験が進行中です。 |
| 3.2.3.3.毛細血管拡張性運動失調症 |
| 毛細血管拡張性運動失調症（ATMキナーゼの変異に起因し、DNA修復能の低下や、運動失調、皮膚症状、神経症状など多岐にわたる表現型を呈する疾患）の患者24名を対象に、NR（ニコチンアミドリボシド）の非盲検試験が実施された（101）。 著者らは、SARA（Scale for the Assessment and Rating of Ataxia）およびICARS（International Cooperative Ataxia Rating Scale）を用いて評価した患者の運動失調症状に改善が認められたこと、またNRの投与を中止するとその改善効果が消失したことを報告した（102）。 |
| 3.2.3.4.軸索変性 |
| NAD+は軸索変性を抑制する作用があることでも知られています。これは、マウスにおける「Wallerian変異」（後根神経節の軸索変性を遅延させる変異）が、NAD+生合成酵素であるNMNAT1を上方制御する転座に起因するためです。こうした背景から、神経細胞に発現するNAD+分解酵素であるSARM1（sterile alpha and TIR motif containing 1）は、神経変性疾患治療薬としての阻害剤開発の標的となっています（103）。今後、NAD+ブースターを用いた試験において、SARM1阻害剤と共通する神経保護作用が認められるかどうかが注目されます。 |
| 最後に、NAD+ブースターやサーチュインの遺伝的活性化が保護作用をもたらす可能性を示唆する前臨床データが存在する、加齢に伴うその他の疾患や病態も挙げられます。これには、第I相試験が1件実施済みの慢性および急性の腎疾患（104）、心血管疾患、筋ジストロフィー、不妊症、難聴などが含まれます。これらの領域は、加齢に伴う他の疾患と同様に、現在進行中および将来のヒトを対象とした試験において、さらなる研究の機会を提供するものです（表1）。 |
| 3.3.GLP-1受容体作動薬 |
| GLP-1は当初、インスリン分泌促進物質として同定されましたが、その後、脳内で満腹感の調節に関与する機能を持つことも明らかになりました。合成GLP-1受容体作動薬を用いた研究は、主に疾患の転帰に焦点が当てられていますが、少なくともかなりの割合の人々にとって、血糖コントロールやメタボリックシンドロームの回避が、加齢や健康と密接に関連していることの重要性は、いくら強調してもしすぎることはありません。実際、生命保険会社が新規顧客の死亡リスクを評価する際、血糖値検査は長年にわたり主要な指標として用いられてきました。 |
| 3.3.1.糖尿病・代謝 |
| GLP-1製剤が糖尿病治療薬としての期待に応えていることは明らかであり（64）、現在ではメトホルミンに次ぐ（かつ急速に普及している）二次治療薬となっています。数多くの臨床試験により、体脂肪の減少（105）、高血糖の抑制（106）、そしてHbA1cの低下（107,108）といった有効性が実証されています。なお、HbA1cは糖尿病に関連するタンパク質の糖化の指標であり、この糖化というプロセスは通常の加齢に伴っても生じるものです。GLP-1受容体（GLP-1R）作動薬（セマグルチドやリラグルチドなど）は、経口投与が可能であり投与も容易であるという点から、GLP-1そのものやそのペプチド類似体よりも優れていると考えられます。 |
| 3.3.2.加齢／体重減少 |
| 2018年、SUSTAIN試験において、セマグルチドが2型糖尿病患者の有意な体重減少を促進することが明らかになりました（109）。同年、非糖尿病患者においても、セマグルチドが体重減少を促進することが示されました（110）。肥満およびそれに伴う代謝性の影響（最終的に生物学的な加齢を加速させる要因となります）に苦しむ米国人の約3分の1が、GLP-1経路を活性化する薬剤から恩恵を受ける可能性があります。 |
| 3.3.3.心血管疾患 |
| 糖尿病患者を対象とした2つの大規模試験において、セマグルチド（110,111）およびリラグルチド（112）が、心血管疾患による死亡、非致死性心筋梗塞、脳卒中といった心血管機能に関連する指標に対して好ましい影響を及ぼすことが示されています。心血管および腎臓に関する多数の有害な転帰を対象としたメタ解析では、GLP-1受容体作動薬は糖尿病患者において、これら双方の転帰に対して保護的に作用すると結論付けられています（113）。 |
| 3.3.4.パーキンソン病と認知機能 |
| GLP-1受容体作動薬がパーキンソン病（PD）に及ぼす可能性のある影響についても研究が進められています（114）。『Lancet』誌に掲載された2つの研究で、パーキンソン病に対するGLP-1受容体作動薬の検討が行われました。最初の研究では、国際パーキンソン病・運動障害疾患学会（MDS）の統一パーキンソン病評価尺度（MDS-UPDRS）を用いて評価したところ、エキセナチドはプラセボ群と比較してパーキンソン病の臨床症状を有意に改善することが示されました（115 ）。24カ国で実施されたより大規模な多施設共同試験において、デュラグルチドも同様の結果を示し、先の試験結果を裏付けました。この結果は、生データ上では傾向として認められる程度でしたが、ベースライン時のスコアで調整を行うと統計的に有意な差（プラセボ群と比較して認知機能障害のリスクが14%低下）が認められました（116）。 前糖尿病状態または糖尿病の患者を対象とした別の試験では、受容体作動薬であるリラグルチドの投与により、体重減少に加え、短期記憶の改善が認められました。最後に、26週間の試験において、リラグルチドがアルツハイマー病患者の脳内グルコース代謝を改善することが示されました（117）。 これらの知見はすべて、神経変性疾患の管理におけるGLP-1受容体作動薬の役割を示唆しています。 |
| 全体として、GLP-1受容体（GLP-1R）作動薬は、副作用がほとんど、あるいは全くない状態で体重減少を促し、メタボリックシンドロームに対処する能力を通じて、大きな利益をもたらすものと見受けられます。これらの薬剤に関する現在の知見は、ヒトの健康寿命を広範に延ばす潜在能力について、楽観的な見方を裏付けるものです。こうした楽観的な見方は、加齢に伴う心血管疾患や神経疾患の患者を対象に、様々なGLP-1アナログや受容体作動薬を投与する臨床試験が数多く実施されていることにも反映されています（表1）。 |
| 3.4.ラパマイシン／mTOR |
| ラパマイシンおよびその関連化合物は、老化プロセスを標的とする介入の有力な候補です。これらは、その機能不全が老化に関連しているTORC1の活性を抑制するためです（118）。マウスを用いたデータは、ラパマイシンが、混合遺伝的背景を持つ系統や複数の動物飼育施設において寿命を延ばし得ることを明確に示しています（38）。以下では、TORC1阻害の利点と潜在的な問題点について論じます。 |
| 3.4.1.インフルエンザワクチン接種 |
| Mannickらによる複数の試験において、アロステリックTORC1特異的阻害薬であるエベロリムス（RAD001）が、高齢者におけるインフルエンザワクチン接種への免疫応答を、対照群と比較して増強することが示されている。最初のパイロット試験では、RAD001はインフルエンザ感染に対するワクチンの有効性を20%向上させ、PD-1受容体の減少を指標とするT細胞疲弊の軽減を示した（119）。2番目のより大規模な試験においても、RAD001は高齢者におけるインフルエンザワクチンの有効性を高め、抗体価の上昇と、ワクチン接種後1年間にわたる感染率の低下をもたらした（120）。高齢者では免疫系が弱いためにワクチンの有効性が限定的であることを踏まえると、これらの知見はTORC1阻害薬の重要な応用可能性を示唆するものである。一方、ワクチン接種の有無にかかわらずTORC1阻害が呼吸器感染症全体を減少させるかどうかを検討した3番目の試験では、有意な効果は認められなかった（121）。 |
| 免疫抑制剤が免疫機能に対して肯定的な作用を及ぼすというのは、意外に思えるかもしれません。ラパマイシンによる完全な遮断と比較して、新しいTORC1阻害剤はTORC1を部分的にしか阻害しない可能性があります。したがって、これらの試験において免疫系に及ぼされる作用は、標的となる免疫細胞に関してより選択的なものとなっている可能性があります。例えば、Tエフェクター細胞の疲弊を軽減することで、その機能を高めるといった作用です。 |
| 3.4.2.自己免疫疾患 |
| ある研究において、エリテマトーデスに対するラパマイシンの作用が検討され、炎症誘発性のTヘルパー17（Th17）細胞の減少と制御性T細胞の増加が認められました（122）。Th17細胞が減少するメカニズムは、現時点では明らかではありません。今後の試験でこれらの知見が裏付けられ、適用範囲が拡大されれば、TORC1阻害は自己免疫疾患全般に応用される可能性があります。これは、免疫抑制剤としての本来の役割とも整合するものです。 |
| 3.4.3.皮膚の老化 |
| 皮膚の老化は、部分的には長期にわたる日光への曝露によって引き起こされます。日光曝露は、メラニン産生の増加による光老化や老人性色素斑（シミ）の出現、さらには老化細胞の蓄積に伴う変化を招きます。また、加齢そのものによって真皮や皮下脂肪層が菲薄化することも老化の一因です（123,124）。あるプラセボ対照試験では、ラパマイシンの局所投与により、真皮の体積とコラーゲン量が増加し、老化細胞が減少したことが示されました。これは、皮膚生検検体におけるp16の組織学的定量によって評価されたものです（125）。 |
| 3.4.4.諸刃の剣か？ |
| これまでの試験から、ラパマイシンは諸刃の剣となり得る可能性がある点に注目する必要があります。つまり、老化の進行を遅らせたり疾患の発症を遅らせたりする利点がある一方で、それらの利点と慎重に比較検討すべき副作用も生じやすいのです。この点を裏付ける2つのヒト試験があります。高齢者25名を対象とした8週間のプラセボ対照試験では、ラパマイシン投与群において5件の有害事象が報告されたほか、赤血球数およびヘマトクリット値の全体的な低下が認められました（126）。肯定的な側面としては、制御性T細胞の増加が挙げられます。制御性T細胞は、細胞傷害性T細胞の活性を抑制し、炎症を軽減する働きがあります。別の試験では、膀胱の手術を受けた患者を追跡調査したところ、T細胞の疲弊による不活化が抑制されたことで免疫系に有益な効果が見られたものの、手術部位における創傷治癒の遅延率が高まるという結果も示されました（127 ）。ラパマイシンがもたらす有益な作用と有害な作用の多くは、TORC1および細胞増殖の阻害というメカニズムで説明できます。すなわち、細胞分裂の回数が減ることでT細胞の疲弊を防げる可能性がある一方で、同じ阻害作用によって、創傷治癒やヘモグロビン産生に必要な細胞増殖が遅くなる恐れもあるのです。 |
| 運動は、TORC1の活性化、タンパク質合成、および筋肥大を介して骨格筋を強化し、それに伴い骨格構造も強化することで、フレイル（虚弱）の軽減をもたらします。いくつかの試験において、運動に対するこうした骨格筋の反応は、ラパマイシンやその類縁体（ラパログ）によって阻害されることが報告されています（128–131）。ラパマイシンがタンパク質合成や細胞増殖を阻害することは既知の事実であり、こうした知見は驚くべきものではありません。また、これらは前述したメトホルミンの筋肉に対する作用とも類似しています。ヒトを対象とした試験から得られたこうした豊富なデータは、健康寿命を延ばすために運動を取り入れている人々にとって、ラパログやメトホルミンの使用が不利益をもたらす可能性があることを示唆しています。TORC1特異的類縁体（エベロリムスなど）も運動による同化作用を阻害するかどうかはまだ実証されていませんが、この複合体の既知の作用を考慮すると、その可能性は高いと考えられます。 |
| 要約すると、高齢者において上昇しているTORC1の活性を正常化させることは、健康維持の観点から極めて有望であると考えられます。しかし、細胞の健全な増殖を阻害してしまうことへの懸念も生じています。重要なのは、必要な細胞増殖を妨げることなく、TORC1活性の上昇に伴う加齢性の影響を逆転させるために最適な、TORC1の部分的な阻害を実現するよう制御することにあると思われます。一定の用量で、かつ多様な細胞種に対して機能するようなTORC1の部分阻害剤が見出されるかどうかは、今後の課題です。現在進行中の臨床試験では、加齢に伴うバイオマーカーや疾患を改善する能力について、ラパマイシンおよびラパログのさらなる評価が行われています（表1）。 |
| 3.5.スペルミジン／オートファジー |
| 現時点では、スペルミジンに関するヒト臨床試験は限られていますが、いくつかの結果が報告されており、それらを以下にまとめます。 |
| 3.5.1認知機能 |
| オートファジーは脳内のアミロイドベータ（Aβ）などの凝集物を除去する可能性があるため、スペルミジンの試験において認知機能は当然ながら評価項目の一つとなります。ある探索的研究では、アンケート調査に基づき、高齢者90名を食事によるスペルミジン摂取量に応じて層別化しました。その結果、スペルミジン摂取量と、大脳皮質の厚さおよび海馬の容積との間に正の相関が認められました（132）。オーストリアの高齢者を対象とした別の試験（盲検法は採用されたもののプラセボ群は設けられなかった試験）では、スペルミジンを2種類の濃度で配合した小麦ロールパンが提供されました（133）。スペルミジン濃度の高いロールパンを摂取したグループは、認知機能テストにおいて有意に良好な成績を示しました。また、高齢者30名を対象としたプラセボ対照試験においても、スペルミジン摂取群で認知機能テストの成績に改善が見られました（134）。 |
| 3.5.2.死亡率 |
| 北イタリアで行われた後ろ向き研究では、45歳から84歳の被験者829名を20年間にわたり追跡調査し、食事からのスペルミジン摂取量が最も多いグループで死亡率が低いことが報告されました。この結果は、オーストリアで実施された別の研究でも確認されています（135）。もちろん、この研究だけでは、参加者の食事や生活習慣における長寿の要因としてスペルミジンを特定することはできません。また別の研究では、血中のスペルミジン分解産物（特にN1-アセチルスペルミジンおよびN1,N8-ジアセチルスペルミジン）の高値が、重症のCOVID-19患者に見られることが明らかになっています（136）。スペルミジンの分解亢進は、急性腎障害患者（137）や様々な悪性腫瘍の患者（138）においても認められています。もしアセチル化がスペルミジンの代謝回転を促進するのであれば、重症のCOVID-19患者やその他の疾患の患者においては、非アセチル化型の活性スペルミジン・プールが何らかの形で枯渇している可能性があると推測されます。 |
| このように、スペルミジンはオートファジーを活性化させることで健康的な加齢を促進する可能性を秘めていますが、健康増進においてどの程度重要な役割を果たすかについては、さらなるヒト試験での検証が待たれるところです。現在、高血圧の低減、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）の治療、および高齢者におけるワクチン接種効果の向上に対するスペルミジンの有効性を評価する臨床試験が進行中です（表1）。 |
| 3.6.セノリティクス（老化細胞除去薬） |
| セノリティクスに関するヒトでの研究結果は、ようやく出始めたばかりの段階ですが、変形性関節症、加齢性骨粗鬆症、アルツハイマー病、糖尿病・肥満、脂肪肝、COVID-19、慢性HIV症候群、敗血症、末梢血管疾患、骨髄移植後の生存者、脳腫瘍、そして老化細胞を残留させうるがん治療に起因する組織機能障害など、数多くの疾患を対象とした有望なアプローチとして、30以上の研究が進行中または計画されています。以下に挙げる公表済みの研究は、主に観察研究です。 |
| 3.6.1.ヒトにおける老化細胞の減少 |
| 重要な転機となったのは、糖尿病性腎臓病患者を対象とした非盲検試験である。この試験では、がん治療に用いられるチロシンキナーゼ阻害薬であるダサチニブと、植物由来ポリフェノールであるケルセチンとの併用（D+Q）により、脂肪組織中の老化細胞数が減少することが示された。具体的には、p16およびβ-ガラクトシダーゼ陽性細胞の減少に加え、炎症や線維化の抑制、さらには血中SASP因子複合スコアの低下が認められた（139）。続いて別の試験では、運動がT細胞における老化を抑制することが明らかになりました。これは、当該細胞内でのp16、p21、およびTNF-αの低下によって示されました（140）。さらに3つ目の研究では、運動が末梢血単核球（PBMC）におけるp16レベルを低下させることが報告されました（141）。 |
| 3.6.2.特発性肺線維症 |
| 肺の進行性線維化を引き起こし、衰弱を招いた末に死に至る疾患である特発性肺線維症（IPF）の患者を対象とした安全性に関するパイロット試験において、D+Q（ダサチニブ＋ケルセチン）の投与により、フレイル（虚弱）症状が軽減する可能性を示す有望な兆候が認められました（142）。尿検査の結果、特発性肺線維症患者では抗老化タンパク質であるα-クロトー（α-klotho）のレベルが低下していましたが（143）、被験者20名全員において、D+Qによる治療によってそのレベルが回復したことが確認されました（144）。アルツハイマー病を対象としたD+Qのパイロット研究においても、その安全性が示唆されています（145）。 |
| セノリティクス（老化細胞除去薬）の可能性は、究極的には、正常細胞には影響を及ぼさず老化細胞のみを死滅させるというその特異性にあります。これまでのデータは、ヒトの健康寿命を延ばすというセノリティクスの大きな可能性を引き出すのに十分な治療域（セーフティマージン）があることを示唆していますが、その真の可能性や広がりは、現在進行中の臨床試験の結果を通じて、今後数年のうちに明らかになるでしょう（表1）。 |
| 3.7.プロバイオティクス／腸内細菌叢 |
| 上記の介入法と比較すると、プロバイオティクスに関する試験はより多く報告されていますが、結果はまだ初期段階のものであり、一般的な結論を導き出すには至っていません。これらの試験の多くでは、ラクトバチルス属（Lactobacillus）やビフィドバクテリウム属（Bifidobacterium）の菌株が用いられていますが、他の菌株を使用した試験も一部存在します。以下の3つのカテゴリーは、これまでに完了した研究の大半を占めるものであり、これらのカテゴリーやその他の分野において、さらに多数の試験が現在進行中です。特記しない限り、以下で取り上げる試験はすべて、プラセボ対照二重盲検試験です。 |
| 3.7.1免疫機能 |
| 前述の通り、腸内細菌叢が健康に影響を及ぼす明確な経路の一つとして、免疫系に対する作用（有益なものであれ有害なものであれ）が挙げられます。30名の健康な高齢ボランティアを対象とした2013年の初期試験において、プロバイオティクスがナチュラルキラー（NK）細胞の活性を高める可能性が初めて示唆されました（146）。4つの試験を対象としたあるメタ解析ではこの初期研究の結果が裏付けられる傾向が見られたものの（147）、別のメタ解析では効果が認められないか、あるいは無視できる程度のものであるという結果が示されました（148）。75歳以上の被験者を対象としたまた別の研究では、プロバイオティクス摂取群においてT細胞の増加が認められました。これは、加齢によって減少したT細胞数を補うことで免疫機能の向上が期待できる可能性を示唆しています（149）。あるオープンラベル試験（150）では、プロバイオティクスと食事療法の併用により、ホモシステイン値が低下することが確認されました。ホモシステインは、心疾患、腎疾患、認知機能障害のリスクを高める可能性のある有害な代謝産物です（151）。 |
| 免疫に対するプロバイオティクスの影響を評価するもう一つの方法は、感染症への罹患しやすさを測定する研究を行うことです。この点に関して、50名の高齢者を対象としたある研究では、複数菌株を組み合わせたプロバイオティクスが、一般的な感染症の発生数および罹患期間を減少させることが示されました（152）。また、若年者58名と高齢者58名を対象とした別の研究では、IgGを産生するB細胞の増加が若年者では認められたものの、高齢者では認められませんでした。さらに、保育園に通う小児43名を対象とした研究では、乳酸菌（ラクトバチルス属）の摂取により、上気道感染症は減少したものの、下気道感染症には影響が見られませんでした（153）。全体として、これらの研究の多くは免疫系に対して何らかの有益な効果があることを示唆していますが、さらなる検証が必要です。 |
| 細菌の免疫刺激作用は、抗がん免疫療法の文脈においても研究対象となり得る。実際、ある介入的第I相試験では、進行悪性黒色腫（メラノーマ）患者に対し、健常者の腸内細菌叢を移植する「糞便微生物叢移植」を行ったところ、免疫チェックポイント阻害薬の治療効果が向上したことが示された（154）。また、複数の研究において、非小細胞肺がんに対する免疫チェックポイント阻害薬の有効性と、腸内におけるアッカーマンシア・ムシニフィラ（Akkermansia muciniphila）の存在量との間に相関関係が認められている（155,156）。これは、マウスを用いた先行研究において、アッカーマンシア・ムシニフィラの経口投与ががん免疫療法の治療成績を改善し得るとされた結果とも合致するものである（157）。したがって、特定の腸内細菌や微生物群集を、抗がん免疫監視機構の強化に役立てられる可能性があると考えられる。 |
| 3.7.2.代謝 |
| げっ歯類において、腸内細菌叢が代謝の健康に強い影響を及ぼすことを踏まえると、この分野は特に有望である可能性があります。 プロバイオティクスがメタボリックシンドロームを改善するかどうかを検証するため、肥満の小児82名を対象に、ラクトバチルス属（Lactobacillus）とビフィドバクテリウム属（Bifidobacterium）を含む混合菌株を摂取させたところ、脂質プロファイルのいくつかの指標に改善が見られました（158）。同様に、高トリグリセリド血症の被験者128名を対象とした12週間の試験でもトリグリセリド値の有意な低下が認められ（159）、2種類の異なるラクトバチルス属菌株を用いた試験でも同様の結果が報告されています（160）。過体重および肥満のボランティアに対し、生菌または加熱死菌のアッカーマンシア・ムシニフィラ（Akkermansia muciniphila）を摂取させたところ、インスリン血症の低下とインスリン感受性の向上が見られたほか、肝機能障害や炎症を示す血液マーカーに対しても好ましい影響が認められました（161）。 |
| 3.7.3.炎症 |
| 中高年を対象とした試験において、ビフィドバクテリウム・アニマリス・ラクティス（Bifidobacterium animalis subsp. lactis）とフラクトオリゴ糖の併用により、炎症性サイトカインであるIL-6、IL-8、およびインターフェロン（IFN）-γの低下が認められ、炎症の抑制が報告されました（162）。プロバイオティクスが炎症に及ぼす作用と整合するように、同試験では、プロバイオティクス摂取群において上気道感染症の減少およびTNF-αの低下も示されました。 |
| 3.7.4.認知機能 |
| アルツハイマー病患者を含む高齢者を対象に、プロバイオティクスが認知機能に及ぼす影響を検証した研究は数多く行われています。認知機能の改善が報告されていますが（163–166）、さらなる裏付けが必要です。その理由の一つとして、例えば血液中の成分を定量化する臨床検査と比較して、認知機能の定量的測定にはより多くの課題が伴うことが挙げられます。 |
| 全体として、プロバイオティクスは人の健康増進において大きな可能性を秘めています。加齢に伴う不調や各種疾患に対するプロバイオティクスのさらなる検証も順調に進められています（表1）。これまでの結果は、代謝性疾患や炎症に対して好ましい効果が期待できることを示唆していますが、現時点では、いずれの適応症についても確固たる結論を導き出すには至っていません。 |
| 3.8.抗炎症薬 |
| 前述の通り、炎症は局所的および全身的な双方の側面から老化に影響を及ぼします。インフラメイジング（炎症性老化）の要因として挙げたIL-1、IL-6、TNF-αの3つは、感染への応答として産生される一連の因子の一部であると同時に、老化細胞からも分泌され得るものです。したがって、これらの因子を抑制することはインフラメイジングの軽減につながると期待されますが、その一方で、感染に対する免疫細胞の増殖も同時に抑制してしまう可能性があります。 |
| ヒトを対象とした試験のデータが最も充実しているのはIL-6であり、同物質は当初、加齢に伴う表現型と最も強く関連するサイトカインであると提唱されていました（167）。ヒトにおけるIL-6濃度は、前述のあらゆる要因により、加齢とともに上昇するのが一般的です。現時点では、他のサイトカインと同様に、IL-6に関する臨床研究の多くは進行中であり、まだ完了していません。しかし、このサイトカインの有害な影響を受けやすい組織として知られる腸管に関しては、臨床データが存在します。過敏性腸疾患患者を対象とした非盲検試験において、可溶性IL-6受容体（sIL-6R）/IL-6複合体の選択的阻害薬であるオラムキセプト（olamkicept）が、症状を緩和し得ることが示されました（168）。本薬は、IL-6シグナル伝達に必須である共受容体gp130の細胞外ドメインを含む、注射用デコイタンパク質です。オラムキセプトは、IL-6が細胞表面の受容体に結合する際のシグナル伝達を遮断します。潰瘍性大腸炎患者を対象とした本薬のプラセボ対照試験（第2の試験）においても、用量依存的な有効性が確認されました（169）。さらに、IL-6は筋細胞の萎縮を促進することが明らかになっており（170）、その阻害は骨格筋の維持に有益な効果をもたらす可能性があります。 |
| しかし、メトホルミンやラパマイシンの場合と同様に、サイトカインを阻害することは、意図しない有害な結果を招く恐れがあります。その最も明白な例は、感染症と戦う能力の低下です。実際、関節リウマチ患者を対象とした試験の解析では、IL-6を中和する抗体であるトシリズマブを投与された群において、プラセボ群と比較して好中球数が減少し、それに伴い感染症の発生率が増加したことが示されています（171）。おそらくこうした理由から、加齢関連疾患に対する抗炎症薬の効果を検証する現在進行中の臨床試験の多くは、アスピリンまたはIL-1β阻害薬を用いるものとなっています（表1）。これまでのところ、70歳以上の患者を特に選別することなくアスピリンを投与した大規模無作為化試験では、全死亡率に関して好ましくない結果が示されていますが（172）、現在、リスクのある患者においてアスピリンががんを予防できるかどうかを検証する試験がいくつか行われています。 |
| 当面は、抗炎症薬や加齢に伴う疾患に関して今後数年間で次々と明らかになるであろう新たなデータを、忍耐強く待つ必要があります（表1）。GLP-1関連療法の場合と同様に、特定の組織の疾患から加齢に伴う全身性の機能低下に至るまで、幅広い病態を治療する新たな道が開かれる可能性が高いと考えられますが、予期せぬ副作用を回避するためには、投与量や治療計画に慎重を期すことが重要となるでしょう。 |
| 4.結論 |
| 過去30年にわたる老化研究により、老化プロセスやそれに伴う疾患の進行を遅らせるための介入標的となり得る数多くの経路が明らかになってきました。本総説では、現在検討されている主要な候補について概説しましたが、将来的には新たなアプローチが見出される可能性もあります。今後数年間は転換点となり、最も有望なアプローチが明確化し、老化プロセスを標的とした介入の普及に向けた動きが加速すると考えられます。FDA（米国食品医薬品局）の定義上、老化は疾患とはみなされていませんが、老化に起因する疾患の治療薬として、こうした介入手段が承認されることは十分に期待できます。適応外使用（オフ・ラベル使用）によって、老化やその影響に対抗するためのより広範な適用が可能になるかもしれません（図2）。将来的には、DNAメチル化、糖鎖修飾、メタボロミクス、プロテオミクスといった急速に発展している老化バイオマーカーの分野が、老化プロセスそのものを対象とした薬剤のFDA承認につながる可能性があります。老化を標的としたヒトでの研究が勢いを増していることを踏まえると、人々の健康のあり方が根本的に変わる可能性があると私たちは楽観視しています。しかし現時点では、説得力のある臨床試験によって有用性が確認される前に、ヒトへの使用が推奨できる薬剤は存在しません。 |
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図2. 老化プロセスを遅延（または逆転）させる介入のFDA承認に至る、現在および将来の経路 (A) 現行のFDA規制の下では、介入は加齢に伴う疾患に対する効果について試験される必要がある。承認されれば、より広範な用途に向けて適応外使用が可能になる可能性がある。 (B) 将来的に老化バイオマーカーが認められれば、老化そのものを対象とした薬剤の試験・承認が可能となり、その後、疾患の治療のために適応外使用できるようになるだろう。 |
| 参考文献（本文中の文献No.は原論文の文献No.と一致していますので、下記の論文名をクリックして、原論文に記載されている文献を参考にしてください） |
| この文献は、Cell Metabolism 36, February 6, 2024, p354-376に掲載されたHuman trials exploring anti-aging medicines.を日本語に訳したものです。タイトルをクリックして原文を読むことが出来ます。 |