Stephan Kamrad et al., Trends in Cancer, Month 2026, Vol. xx, No. xx. Online now May 26, 2026 |
要約 |
| 腸内細菌叢は、生理活性代謝産物の産生を通じて、腫瘍、正常上皮細胞、および免疫系に対し、局所的のみならず遠隔的にも影響を及ぼします。このことは、様々な治療法やがん種におけるがん治療への反応性に影響を与えます。本総説では、既存のがん治療の効果を高めるために、有益な細菌叢由来代謝産物を増強する有望なアプローチ（プレバイオティクス、プロバイオティクス、ポストバイオティクス、生きた生物学的治療製剤など）について論じます。それぞれのアプローチには、生理的濃度の達成や組織への送達といった課題に加え、規制上の枠組みや商業的環境の違いといった特有の障壁が存在します。しかし、これらの分野における有望な初期臨床試験や活発な科学的・商業的活動を踏まえると、代謝産物を標的とした介入が近い将来、がん患者に恩恵をもたらすことが期待されます。 |
| 目次（クリックして記事にアクセスできます） |
| 1.細菌代謝産物ががん治療に及ぼす影響 |
| 2.腫瘍領域における代謝産物と治療法の相互作用 |
| 2.1.インドール酸 |
| 2.2.短鎖脂肪酸 |
| 2.3.その他の代謝産物 |
| 3.相乗的治療薬としての細菌代謝産物の活用 |
| 3.1.細菌代謝産物の直接投与 |
| 3.2.常在マイクロバイオームの調節 |
| 3.3.生菌による代謝産物の供給 |
| 4.規制および商業上の検討事項 |
| 4.1.規制の枠組みと監視体制 |
| 4.2.知的財産と商業的状況 |
| 5.結語 |
| 本文 |
| 1.細菌代謝産物ががん治療に及ぼす影響 |
| 腸内細菌叢が有する酵素のレパートリーは、ヒト細胞のそれをはるかに凌駕しており [1]、その多くが細菌特有であるこれらの代謝経路から生じる産物は、ヒトの生理機能や疾患の様相を決定づけています。腫瘍学の分野では、近年の画期的な研究により、細菌代謝産物と治療反応との間のメカニズム上の関連性が明らかになってきました（図1、主要図）[2–10]。短鎖脂肪酸、インドール酸、ウロリチンなどは、免疫療法、化学療法、放射線療法といったがん治療と相互作用します。その際、腸管内、全身、あるいは腫瘍内において、状況や細胞型に依存する複数のメカニズムが関与することが少なくありません。したがって、腸内細菌叢の構成や腸管由来代謝産物の量の違いは、がん治療において一般的に見られる反応の不均一性の一因となっています。実際、投与された治療法に対して反応を示さない患者が50%以上に上ることも珍しくありません（図2A）[7,11–13]。この総説では、代謝産物と治療法の相互作用に関する現在の知見を簡潔にまとめ、これらの知見を臨床応用へとつなげるための様々な介入手法について論じます。 |
| 2.腫瘍領域における代謝産物と治療法の相互作用 |
| 腸内細菌叢は、食物由来の栄養素（食物繊維や部分的に消化されたタンパク質など）や、宿主由来の化合物（ムチンなど）を利用します。こうした代謝過程で産生される発酵の最終産物や二次代謝産物は、腸内環境へと放出され、腸管上皮に作用するほか、吸収されて全身へと分布します。 |
| 2.1.インドール酸 |
| インドール-3-プロピオン酸（3-IPA）、インドール-3-乳酸（3-ILA）、インドール-3-酢酸（3-IAA）、インドール-3-アルデヒド（I3A）などのインドール酸は、必須アミノ酸であるトリプトファンに由来する細菌代謝産物です。これらは、様々な治療法やがん種において、がん治療への反応に広範な影響を及ぼします。一般的に、これらは多くの細胞種で発現し、転写因子として機能して免疫や代謝に広範な変化をもたらす「芳香族炭化水素受容体（AhR）」（訳者注：AhR（芳香族炭化水素受容体）は、ダイオキシンなどの環境化学物質の受容体として知られる転写因子です。近年では、腸内細菌や食物由来の化合物と結合し、免疫系の調節や腸管・皮膚のバリア機能維持など、生体の恒常性を保つ役割を果たしていることが明らかになっています）に結合します。最近明らかになった多様な芳香族炭化水素受容体依存性メカニズムが示すように、治療を調節する下流への影響は、がん種、特定のインドール酸の種類、およびがんモデルによって異なります。これらの多くにおいて、インドール酸は免疫細胞内の芳香族炭化水素受容体に作用します。マウスにおいて、I3AはCD4+ T細胞における芳香族炭化水素受容体の関与を変化させ、それによってキヌレニンを介した制御性T細胞の形成を抑制し、免疫チェックポイント阻害（ICB）療法の有効性を向上させます[14]（訳者注：免疫チェックポイント阻害（ICB）療法は、がん細胞が免疫の攻撃から逃れる仕組み（免疫チェックポイント）をブロックし、患者自身の免疫細胞を活性化させてがんを攻撃する治療法です）。別の研究では、インドール-3-プロピオン酸がCD8+ T細胞の浸潤を増加させ、それによって大腸がんマウスモデルにおける化学療法への反応を増強することが示されていますが、これも芳香族炭化水素受容体に依存しています[15]。腫瘍に定着する細菌によって産生されるインドール酸も同様に、T細胞機能や免疫チェックポイント阻害療法への反応を増強し得ます。これは、大腸がんマウスモデルにおけるインドール-3-酢酸[16]や、メラノーマモデルにおけるインドール-3-アルデヒドで実証されています[17]。膀胱がんにおいては、芳香族炭化水素受容体発現の増大が全生存期間の延長と関連しています。さらに、インドール-3-酢酸はヒト膀胱がん細胞を用いたex vivo（生体外）実験において、芳香族炭化水素受容体を介して脂肪酸合成酵素（FASN）のダウンレギュレーションおよびフェロトーシスを誘導します[18]。対照的に、トリプトファン欠乏状態（これにより腸内細菌叢由来のインドール類が減少する）の膵臓がんマウスモデルでは腫瘍の増殖が抑制されましたが、2週間にわたるインドール-3-乳酸またはインドール-3-酢酸の投与は、芳香族炭化水素受容体を介して腫瘍関連マクロファージ（TAM）を活性化させることで、腫瘍増殖を回復させました[19]。総じて、これらの研究は、インドール酸が芳香族炭化水素受容体を介して多様な免疫細胞種に影響を及ぼすという顕著な能力を有していることを示しています。 |
| さらに、インドール酸による、芳香族炭化水素受容体とは明らかに独立した、治療効果を調節する新たなメカニズムも明らかになりつつある。Jiaらは、インドール-3-プロピオン酸が転写因子7（Tcf7）のスーパーエンハンサー領域におけるH3K27（訳者注：H3K27とは、DNAが巻き付くヒストンと呼ばれるタンパク質（ヒストンH3）の27番目にあるアミノ酸「リジン」残基のことです。この部位にどのような修飾（メチル化やアセチル化）がされるかによって、遺伝子のスイッチがオン・オフ制御されるため、生命現象やがんなどの疾患において極めて重要な役割を果たしています）のアセチル化を促進することで免疫チェックポイント阻害薬への応答を高め、それによって「前駆細胞様疲弊CD8+ T細胞」（Tcf7の産物であるTCF1を高発現する細胞群）を増強する仕組みについて報告している[3]。また、膵臓がんマウスモデルにおいて、インドール-3-酢酸は好中球由来のミエロペルオキシダーゼ（MPO）によって酸化されて活性酸素種を産生し、オートファジーを抑制することで、化学療法への応答を増強することが示されている[7]。 |
| 最後に、腸管内で局所的に作用するインドール酸は、治療に伴う副作用を軽減する可能性があります。インドール酸は結腸の炎症を抑えることで、用量制限の要因を減らし、患者の生活の質（QOL）を向上させる可能性があります[4, 20–22]。全体として、腸内細菌叢由来のインドール酸は、主に芳香族炭化水素受容体を介して、またH3K27のアセチル化やミエロペルオキシダーゼ（MPO）／好中球といった他のメカニズムも介して、腫瘍反応性T細胞の機能を調節し、化学療法への反応に影響を及ぼし得ます。多くのインドール酸は抗腫瘍免疫を増強しますが、特定の状況下や特定の期間にわたって作用する場合には、逆に免疫を抑制することもあるようで、さらなる研究が必要です（ボックス1）。 |
| ボックス1. 状況によって異なる微生物代謝産物の作用 |
| 腸内細菌の代謝産物は、その用量や疾患の状態によって、健康に対して相反する作用を及ぼす可能性があります。例えば、細菌由来のギ酸は、大腸がんにおいて発がんを促進する因子であると報告されていますが[23]、一方でメラノーマ（悪性黒色腫）においては抗腫瘍免疫を活性化することも示されています[9]（いずれもマウスでの知見）。同様に、トリメチルアミン-N-オキシド（TMAO）は発がん性を持つ一方で[24]、治療との相乗効果という点では有益な場合もあり、膵臓がん[25]（マウス）やトリプルネガティブ乳がん（ヒトコホートおよびマウスでの検証）[26]において、免疫チェックポイント阻害薬への反応性を高めることが報告されています。さらに状況を複雑にしているのは、肝細胞がん患者においてトリメチルアミン-N-オキシドと免疫チェックポイント阻害薬反応性の低下との関連が報告されている点であり[27]、がんの種類やその他の共変量によって作用が異なる可能性が示唆されています。同様に、インドール-3-酢酸は化学療法の効果を高め[7]、抗炎症作用も持ちますが[21,28]、高濃度で長期間存在すると（マウスの）腸管に対して毒性を示す可能性があります[29]。インドール酸による芳香族炭化水素受容体シグナルの活性化は、治療に伴う大腸炎を抑制する点では有益ですが[4,5]、その活性化が長期間続くと膵臓腫瘍の増殖を促進する可能性もあります[19]。さらに、腫瘍微小環境（TME）内の腫瘍細胞や免疫細胞における芳香族炭化水素受容体の発現[30]や活性の不均一性も、細胞集団によって感受性が異なる（あるいは反応しない）ことで、インドール酸の作用の多様性に寄与している可能性があります。一般的に、こうした状況依存性は驚くべきことではありません。医薬品による治療効果もまた、特定の適応症に対して適切な用量を用いた場合にのみ得られるものだからです。このことは、万能な解決策（one-size-fits-allな解決策）はおそらく存在せず、代謝産物を増強するような介入を行う際には、患者、疾患、そして治療の状況を慎重に考慮する必要があることを浮き彫りにしています。 |
| 2.2.短鎖脂肪酸 |
| 酢酸、プロピオン酸、酪酸、ギ酸などの短鎖脂肪酸は、細菌による炭水化物代謝の産物です。これらはヒト細胞の代謝基質として機能するだけでなく（特に腸管上皮において、酪酸は結腸上皮細胞の主要な栄養源であり、バリア機能の維持に重要です）、全身に分布して免疫細胞や腫瘍細胞にも作用します。一般的に、酪酸はヒストン脱アセチル化を阻害し、それによってクロマチン構造や遺伝子発現を変化させます。免疫細胞においては、この作用がT細胞機能の向上をもたらし、免疫チェックポイント阻害療法との相乗効果を生む可能性があります。例えば、前臨床の大腸がんマウスモデルにおいて、酪酸産生菌であるロゼブリア・インテスティナリスの投与は、PD-1（プログラム細胞死タンパク質1）阻害剤による治療効果を増強しました[2]（訳者注：PD-1（Programmed cell Death 1）は、免疫細胞であるT細胞の表面にあるタンパク質で、免疫反応に「ブレーキ」をかける役割を持ちます。がん細胞はこの仕組みを悪用し、T細胞の攻撃から巧みに逃れているため、このブレーキを解除する「PD-1阻害薬」ががん治療に応用されています）。同様に、マウスの皮下MC38腫瘍モデルにおいて、化学療法誘発性の免疫応答中に酪酸を直接投与すると、抗腫瘍CD8+ T細胞の細胞傷害機能が増強されました[6]。また、ROR1（受容体型チロシンキナーゼ様オーファン受容体1）特異的CAR-T細胞を酪酸またはペンタン酸でin vitro前処理したところ、ROR1発現膵臓がん細胞を移植したマウスにおける腫瘍制御能が向上しました[31]（訳者注：ROR1（Receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1）は、多くの種類の悪性腫瘍で過剰発現する胎児性タンパク質（受容体型チロシンキナーゼ）です。正常な成人組織ではほとんど発現しないため、副作用を抑えた画期的な抗がん剤（モノクローナル抗体やADC）の重要な分子標的として臨床開発が進められています）（訳者注：CAR-T細胞療法は、患者自身の免疫細胞（T細胞）に遺伝子改変を施し、がん細胞を強力に攻撃させる最先端の免疫療法です。主に再発・難治性の血液がん（白血病や悪性リンパ腫など）に対して、治癒を目指す治療法として高い効果を上げています）。 |
| 特筆すべきことに、マウスにおいて、運動によって誘導される一炭素代謝を介した細菌によるギ酸産生の増加は、Nrf2（訳者注：NRF2（核因子赤血球由来2関連因子2）は、細胞内の酸化ストレス応答や解毒作用において中心的な役割を果たす転写因子です。活性酸素や毒素などの外部ストレスから生体を保護するマスターレギュレーターとして機能しており、抗酸化酵素や解毒酵素の発現を調節します）依存的なTc1 T細胞（訳者注：Tc1細胞（Type 1 cytotoxic T cells）は、ウイルス感染細胞やがん細胞を直接攻撃する細胞傷害性T細胞（CD8⁺ T細胞）のサブタイプです。インターフェロンガンマ（IFN-γ）やインターロイキン-2（IL-2）などのI型サイトカインを強力に分泌し、腫瘍免疫において非常に重要な役割を果たします）応答の増強をもたらし、それらが（病原体などを）制御し得る。 |
 |
図1.食事由来の前駆物質（上段）は、腸内細菌叢によって生理活性代謝物（中段）へと変換され、これらは多様なメカニズムを介してがん治療への応答に影響を及ぼす（下段）。前駆物質、有益な微生物、または代謝物自体の利用可能性を高めるための様々な介入法（提案されているものを含む）を、色付きの文字で示している。 3-IAA：インドール-3-酢酸；3-IPA：インドール-3-プロピオン酸；ACBP：アシルCoA結合タンパク質；AhR：アリール炭化水素受容体；CRC：大腸がん；ICB：免疫チェックポイント阻害；IFN-γ：インターフェロン-γ；IL：インターロイキン；I3A：インドール-3-カルボキシアルデヒド；NF-κB：核内因子κB；Nrf2：核内因子E2関連因子2；PXR：プレグナンX受容体；SCFA：短鎖脂肪酸；Tc1：1型細胞傷害性T細胞；Teff：エフェクターT細胞；TNF-α：腫瘍壊死因子α；Tpex：前駆疲弊CD8+ T細胞；Wnt：Wntシグナル伝達経路；MPO：ミエロペルオキシダーゼ；ROS：活性酸素種；TLR5：Toll様受容体5。 |
| BRAF V600E（訳者注：BRAF V600Eは、細胞の増殖に関わる遺伝子の変異です。600番目のアミノ酸であるバリン（V）がグルタミン酸（E）に置き換わることで、がん細胞が異常な増殖を続ける原因となります。悪性黒色腫（メラノーマ）や大腸がんなどで多くみられ、分子標的薬による治療の対象となります）変異を有するメラノーマを移植したマウスにおいて、短鎖脂肪酸（特にプロピオン酸）は、腸管バリアおよび粘液層を強化することで放射線防護作用を示すことが報告されています[10, 32]。こうした前臨床試験での知見は、臨床データにおける相関関係によっても裏付けられています。混合固形がん患者を対象とした前向きコホート研究では、治療による良好な転帰が得られた患者において、酪酸やプロピオン酸といった短鎖脂肪酸の濃度が高いことが確認されました[33]。また、免疫療法を受けているメラノーマ患者においては、食物繊維の摂取量が多いほど治療成績が良好であることが示されています[34]。以上のことから、短鎖脂肪酸は抗腫瘍免疫活性や腸管の炎症に大きな影響を及ぼし、ひいては治療反応性に影響を与える可能性があると考えられます。 |
| 2.3.その他の代謝産物 |
| がん治療に関連する、その他の微生物叢由来または微生物叢によって調節される代謝産物についても報告されています。胆汁酸は、肝がんモデルにおいてCXCL16を介してナチュラルキラーT（NKT）細胞を調節し得ます[35]。また、二次胆汁酸はCD8+ T細胞における小胞体ストレスを制御し、免疫療法への応答を阻害します[36]。食事由来のコリン、L-カルニチン、ベタインから生成されるトリメチルアミン-N-オキシド（TMAO）は、マクロファージの活性化（マウスおよびヒトの単球由来マクロファージにおいて）を促進し、CD8+ T細胞の抗腫瘍活性（マウスにおいて）を高めることで、免疫チェックポイント阻害薬の有効性を向上させ得ます[25]；ただし、他のがん種においては相反する作用も観察されています（Box 1）。 |
 |
図2. 代謝産物を増強する各種介入における主な課題。 (A) 微生物叢が生物活性代謝産物を産生することで治療反応に影響を及ぼすメカニズムの模式図。 (B) 生物活性代謝産物の産生過程の異なる段階に作用する介入。前駆体の供給増加、微生物叢への新たな代謝能の導入、あるいは微生物による産生を介さずに代謝産物濃度を直接増加させる手法などが含まれる。 (C) 代謝産物の由来（横軸）および制御経路（縦軸）に基づく介入の分類。 (D) 各種介入が直面する主な課題。 FMT：糞便微生物叢移植、GI：消化管、LBP：生きた微生物製剤（Live Biotherapeutic Product）、RCT：ランダム化比較試験。 |
| 加齢に伴う腸内細菌叢のバランス異常（ディスバイオシス）は全身性疾患との関連が指摘されています。例えば、グラム陰性菌がリポ多糖（LPS）のコア構造を合成する過程で産生する代謝産物「ADP-ヘプトース」は、造血幹・前駆細胞におけるALPK1（アルファプロテインキナーゼ1）（訳者注：ALPK1（Alpha-protein kinase 1）は、自然免疫と炎症応答において中心的な役割を果たすセリン/スレオニンキナーゼです。細菌の代謝物であるADP-ヘプトースを検出し、NF-κ B シグナル伝達経路を介して強力な炎症性サイトカインの産生を誘導します）シグナル伝達を活性化し、クローン性造血に変化をもたらします[37]。また、微生物由来のイノシンは抗腫瘍T細胞を活性化し、マウスにおいて免疫チェックポイント阻害薬と相乗的に作用します[38]。さらに、ザクロ、ベリー類、ナッツ類、カムカムなどに含まれるエラジタンニンやエラグ酸が腸内細菌によって代謝されて生じるウロリチンは、多発性骨髄腫における異常形質細胞の細胞周期を停止させる作用があり[8]、ex vivo（生体外）試験においては、前立腺がん患者の末梢血単核球によるK562細胞（ヒト慢性骨髄性白血病細胞）への攻撃において、T細胞[39]やナチュラルキラー（NK）細胞の活性を増強することが示されています[40]。 |
| 全体として、微生物代謝産物は、治療法やがんの種類を問わず、治療反応性を左右する重要な因子として注目されています。微生物代謝産物は、腸管内、全身、あるいは腫瘍内で作用し、免疫系と治療反応性の双方に影響を及ぼし得ます（ボックス2）。代謝産物と治療との相互作用は、多くの場合、免疫系を介して生じ、その作用は状況（コンテクスト）に依存します。インドールや短鎖脂肪酸は、健康に寄与し、多くの場面でがん治療の効果を高めるものとして知られていますが、その作用は状況に強く依存し、時には正反対の効果を示すことさえあります（ボックス1）。したがって、がん種を超えたメカニズムの普遍性や、マウス実験の結果を多様な患者集団へと応用できるか否かについては、依然として未解明な点が残されています。それにもかかわらず、微生物代謝産物は、既存のがん治療と併用することで治療反応率の向上や副作用の軽減をもたらし、相乗効果を発揮する新規治療法の開発に向けた、有望な出発点となり得ます。 |
| ボックス2. 介入時における代謝物の薬物動態/薬力学 |
| 医薬品の重要な特性として、薬物分子が体内で経時的にどのように取り込まれ、分布し、消失するかを示す「薬物動態/薬力学」が挙げられます。同様の概念は、腸内細菌の代謝物にも適用できます。これらの代謝物は腸上皮に局所的に作用するだけでなく、多くの場合、血流に取り込まれ、様々な組織に分布します[41]。微生物代謝物が免疫系やその他の広範に分布する細胞型とどこで相互作用するかは必ずしも明らかではありませんが、治療効果を増強する作用の中には、代謝物が特定の組織に存在することを必要とするものがあります。いくつかの研究（例：[7, 17]）では、腫瘍微小環境（TME）内で局所的に作用する代謝物について報告されていますが、腸内での代謝産生が腫瘍微小環境内の代謝物濃度とどのように関連するかは完全には解明されていません。その関連性は、臓器や組織の種類、血管分布、腫瘍微小環境のその他の構造的特徴といった要因に左右されます。マウスにおいて、腫瘍内に定着したラクトバチルス・ロイテリが放出するインドール-3-カルボキシアルデヒドは、局所的に抗腫瘍免疫を活性化させます[17]。このことは、腸管由来のインドール-3-カルボキシアルデヒドが全身循環を経て同様の効果を発揮し得るのか、あるいはヒトにおいてどのように乳酸菌を腫瘍へ標的化させるべきかという疑問を提起しています。同様に、化学療法への反応性は腫瘍内のインドール-3-酢酸によって増強されます。インドール-3-酢酸は、腫瘍関連好中球のミエロペルオキシダーゼを介して、局所的に活性酸素種を増加させることで作用します[7]。インドール-3-酢酸を腫瘍へ効果的に標的化させる手法として、腫瘍に定着する生きた生物学的製剤（LBP）が提案されています[16]が、重篤な患者の血流に遺伝子改変された生きた細菌を注入することには重大なリスクが伴います。対照的に、インドール-3-プロピオン酸は結腸内で局所的に作用し、治療に伴う損傷や炎症を抑制します[4, 5]。この文脈において、プレバイオティクス、プロバイオティクス、あるいは生きた生物学的製剤を用いて細菌によるインドール-3-プロピオン酸産生を増強することは有益である可能性があります。なぜなら、この方法は腸内におけるインドール-3-プロピオン酸放出の自然な局在や動態を忠実に再現できるからです。一方、インドール-3-プロピオン酸を経口投与しても、代謝物濃度を安定的かつ緩やかに上昇させることは困難であり、投与量の大部分が小腸で吸収されてしまう可能性があります。したがって、安全かつ有効な代謝産物増強介入を設計する上では、標的代謝産物の所望の作用部位を考慮することに加え、他の組織において生理的濃度を超過した場合に生じうる有害事象についても考慮することが重要です。 |
| 3.相乗的治療薬としての細菌代謝産物の活用 |
| 治療効果を増強する代謝産物に関する新たな知見を、いかにして臨床応用へとつなげるのでしょうか。食事、代謝前駆体の補給（プレバイオティクス）、生きた細菌の投与［プロバイオティクス、糞便微生物移植（FMT）、生きた微生物製剤（LBP）］、そしてエフェクター分子の直接投与（ポストバイオティクス）といった手法が、治療を補助する手段として提案されています（図2B）。これらの手法は、大きく2つの軸で分類できます。すなわち、(i) 代謝産物そのものを直接投与するか、微生物を介して投与するかという点、および (ii) 開発や製造において遺伝子工学や製剤技術がどの程度必要とされ、それによってどのような規制枠組みの対象となるかという点です（図2C）。 |
| 3.1.細菌代謝産物の直接投与 |
| 化学的に合成または精製された細菌代謝産物は、経口または静脈内投与が可能であり、その一部は「ポストバイオティクス」としてサプリメントとしても利用されています。特に、トリプトファン由来のインドール酸製剤は、マウスモデルにおいて化学療法、放射線療法、および免疫療法の効果を増強することが示されています。インドール-3-酢酸の経口投与は、同所性膵管腺がん（PDAC）に対する化学療法の反応性を高めます[7]。また、インドール-3-カルボキシアルデヒド[5]やインドール-3-プロピオン酸[4]は、放射線療法による損傷や炎症から腸管を保護する可能性があります。さらに、大腸がんマウスモデルにおいて、インドール-3-プロピオン酸の経口投与は血清中インドール-3-プロピオン酸濃度を上昇させ、免疫チェックポイント阻害薬療法の効果を増強しました[3]（図1）。しかしながら、ヒトにおける基本的な薬物動態や治療的利用に関する十分なデータはまだ得られていません。ただし、現在、健康な成人を対象として異なる用量のインドール-3-プロピオン酸を検討する臨床試験が進行中です（NCT06674018）。 |
| 酪酸（通常はナトリウム塩の形態）は、健康補助食品として広く入手可能ですが、様々な疾患におけるその効果は、まだ明確に確立されていません。一般に、酪酸は体内から急速に消失し、強烈で不快な臭いがあるため、薬理学的な特性は良好とは言えません。静脈内投与された酪酸の全身性半減期は約6分です[42]。経口摂取される短鎖脂肪酸サプリメントの場合、血清中濃度は60分以内にピークに達し、120分後にはベースラインレベルに戻ります。また、1日2回の摂取を1週間続けても、ベースラインレベルの上昇は認められません[43]。マウスモデルにおいて、酪酸ナトリウムはイリノテカン化学療法による有害事象を軽減する可能性が示されています[44]。がん患者を対象とした臨床試験は限られており、カプセル化された酪酸ナトリウムの経口摂取が放射線療法に伴う有害事象を改善することを示唆する前向き研究がある一方で[45]、より大規模な無作為化比較試験（RCT）では、同様の目的における酪酸ナトリウム注腸の効果は認められませんでした[46]。 |
| ウロリチンは水溶性および生物学的利用能が低いという特性があり、経口投与を困難にしています。前臨床試験において、ウロリチンAの腹腔内投与は、有望な抗腫瘍活性を示すとともに、悪性黒色腫（メラノーマ）に対してボルテゾミブとの相乗効果を示しました[8]。ヒトを対象とした研究では、市販のウロリチンA経口サプリメントの摂取により、健常者の血中濃度が24時間を超える期間にわたって有意に上昇することが確認されており[47]、現在、前立腺がんの術後管理における臨床試験も実施されています（NCT06022822）。 |
| 全体として、がん患者への微生物代謝物の直接投与に関する臨床データは限られていますが、現在進行中の試験によって状況が変わる可能性があります。とはいえ、根本的にポストバイオティクスにはいくつかの欠点があります（図2D）。すなわち、外因的な投与では、微生物叢による天然の代謝物産生の局在や動態を再現できない場合があるのです。これは、多くの代謝物が急速に代謝・排泄されるため、好ましくない薬物動態特性を示すことに起因します。 |
| 代謝産物を直接投与することには欠点があるため、薬理学的特性を改善する目的で、ナノ粒子製剤やプロドラッグの利用が提案されています。例えば、酪酸のエステル化体[48]、プロドラッグ様ナノ粒子[49–51]、あるいは徐放性粒子[52,53]は、マウスモデルにおいて薬物動態・薬力学（PK/PD）特性の改善を示しています。同様に、ウロリチンBを担持させた多孔質ナノ粒子は、徐放を可能にし、かつ溶解性の問題を回避できる可能性があります[54]。さらに、代謝産物を抗がん剤（例：化学療法薬パクリタキセルとインドール-3-酢酸[55]）と組み合わせることで、それらの相乗効果を特異的に活用できる可能性があります。しかしながら、ヒトへの実際の適用に関する十分な臨床データはまだ得られていません。 |
| 3.2.常在マイクロバイオームの調節 |
| マイクロバイオームとその代謝は動的なものであり、食事[56]や薬剤[57]といった、個人の管理下にある要因の影響を受けます。このことは、食事、プレバイオティクス、あるいは医薬品を用いてマイクロバイオームを治療的に調節し、有益な代謝産物の産生を促進する可能性をもたらします。 |
| がん治療の文脈において、マイクロバイオームの健康状態やその代謝活性を改善するための出発点として、食事は明白な選択肢です[58]。免疫療法の文脈では、食物繊維の摂取、特にオメガ3脂肪酸（魚由来）の摂取増加といった「地中海食」のパターンは、複数のがん種において治療反応率の大幅な向上と関連しており、これらは短鎖脂肪酸産生菌の増加と相関しています[34, 59, 60]。肝細胞がんの治療（一部の患者では免疫療法を含む）を受けている患者を対象としたある無作為化比較試験では、多菌種プロバイオティクス、プレバイオティクス（イヌリン／フラクトオリゴ糖）、および個別化された食事指導を組み合わせた体系的な食事プログラムが評価されました[61]。介入群では、対照群と比較して無増悪生存期間および全生存期間の改善が認められました（表1）。前臨床データ[74]に裏付けられたある前向き第I相試験では、免疫チェックポイント阻害薬抵抗性の悪性黒色腫（メラノーマ）および非小細胞肺がんに対し、カムカム（camu camu）のサプリメント摂取が有望な効果を示すことが明らかになりました[73]。現在、無作為化比較試験が進行中であり、まもなく結果が公表される予定です（NCT06049576）。副作用の軽減や反応率の向上を目的とした他の食事やプレバイオティクスによる介入試験も複数進行中であり、それらについては他の文献で概説されています[58]。さらに、わずか4〜5日間の短期的な食事介入であっても、マウスやヒトにおいてマイクロバイオーム由来代謝物の産生を増加させることが可能です[7, 75, 76]。しかし、食事介入はある程度の有望性を示しているものの、一般的に標準化が困難です。この問題に対する解決策の一つとして、メラノーマに対する免疫療法の進行中の研究[71]のように、試験期間中に患者の食事をすべて提供するという方法があります。このような試験デザインは、信頼性の高い制御されたデータの収集を可能にしますが、日常的な臨床現場で長期的に実施することは困難です。結果はまもなく公表される予定ですが、予備データ[71]からは、こうした食事介入が実行可能であり、無作為化比較試験において免疫チェックポイント阻害薬への反応を増強する可能性があることが確認されています（表1）。 |
 |
| 食事療法がもたらす有益な効果の要因となる成分を特定することは、こうした食事療法の欠点を克服する解決策となり得ます。その結果、成分組成が明確で、容易に標準化および投与が可能な経口サプリメントの開発につながります。特にマイクロバイオーム（微生物叢）を標的とする場合、これらは「プレバイオティクス」と呼ばれます。プレバイオティクスとは、有益な微生物叢の増殖や活性を促進するように特別に設計された、食品由来の化合物製剤のことです。化学療法や放射線療法に伴う消化管（GI）の有害事象を軽減するための補助療法として、食物繊維サプリメントが提案されてきました。しかし、近年のメタレビューでは、食物繊維サプリメントの摂取による治療関連下痢の発生率や短鎖脂肪酸のレベルに、大きな差は認められなかったと報告されています[77]。ただし、研究規模が小さいことや、食物繊維の種類、用量、症状評価法にばらつきがあるため、明確な結論を導き出すことは困難です。 |
| 前駆物質であるトリプトファンの補給は、有益なインドール酸の産生を促進する手段となり得る。マウスの膵臓がんモデルにおいて、トリプトファン摂取量の増加は血清インドール酸濃度の上昇をもたらしたが[7]、ヒトコホート研究ではトリプトファン摂取量とインドールプロピオン酸濃度との間に相関は認められず[78]、代わりに食物繊維との相関が示された。トリプトファンは宿主および微生物における複数の競合的代謝経路の起点となるため、その補給にはリスクが伴う可能性がある。例えば、尿毒症性インドール代謝産物であるインドキシル硫酸は、マウスモデルにおいて腎がんの進行との関連が指摘されている[79]。エラグ酸などのウロリチン前駆体を含むザクロジュースの補給は、様々ながんに対する治療法として提案され、試験も行われているが[80,81]、直接的な作用機序とマイクロバイオームに依存する機序（すなわちウロリチンを介した機序）のどちらがどの程度寄与しているかについては、明確に確立されていない。ウロリチン前駆体のもう一つの供給源としてカムカムが挙げられ、これは前臨床モデルや免疫チェックポイント阻害薬治療を受けているがん患者において利用されてきたほか、現在、無作為化比較試験（NCT06049576）において治療の補助的手段としての評価が進められている。 |
| 新規または既存の低分子医薬品を用いて、標的を絞った形でマイクロバイオームの代謝を調節できる可能性があります。例えば、メトホルミンが短鎖脂肪酸の産生を促進すること [82–84] や、サラゾスルファピリジンがフィーカリバクテリウム・プラウスニッツィによる酪酸産生を増加させること [85] を示すエビデンスが存在します。現在では、薬剤-細菌-代謝産物間の相互作用に関する初の体系的なスクリーニングデータが利用可能となっており [86]、これらは微生物叢の代謝を薬理学的に調節する物質を探索するための枠組みを提供するものです。 |
| 全体として、食事やプレバイオティクスによるサプリメントの活用は、微生物叢の調節や代謝前駆体の供給を通じてがん治療を増強する可能性があります。しかし、特定の微生物叢由来代謝物を増やすための特定の食事を補助療法として推奨するには、現時点のデータはまだ不十分（予備的な段階）です。 |
| 3.3.生菌による代謝産物の供給 |
| 食事やプレバイオティクスには、ある重要な弱点があります（図2D）。それは、介入の効果が、個人の既存のマイクロバイオーム（微生物叢）の構成や生理状態によって異なるという点です。例えば、食物繊維の摂取による効果は、個人の既存のマイクロバイオーム[87–89]や、オメガ3脂肪酸など他の食事成分の摂取状況によって、個人間で大きく異なります。同様に、エラジ酸を摂取した場合でも、生成されるウロリチンのプロファイルは個人によって異なり、ウロリチンを全く産生しない人もいます[47,90]。したがって、患者のマイクロバイオームが前駆物質を有益な代謝産物へと変換できない場合、こうした介入は効果を発揮しません。 |
| こうした制約を克服するため、目的の代謝機能を担う細菌を、プロバイオティクス、糞便微生物移植、あるいは生菌製剤の形で投与することが可能です。いずれのアプローチにおいても、通常、宿主のマイクロバイオームは、導入された菌株の定着に対する抵抗性を示します[91–93]。感染や治療に伴う腸内細菌叢のバランスの乱れ（ディスバイオシス）はこの抵抗性を低下させます[93]が、バンコマイシンなどの抗生物質を前処置として用いることで、定着のためのニッチ（定着場所）を確保することができます[92]。しかし、こうした処置は腸内細菌叢の構成に悪影響を及ぼし、免疫チェックポイント阻害薬に対する反応を損なう可能性もあります[94]。本総説の最後では、投与された細菌が有益な代謝産物のレベルを上昇させる能力に焦点を当てます。抗原による免疫調節といったその他の作用については、本総説の範囲外であり、別の文献で詳述されているため[95]、ここでは取り上げません。 |
| がん患者の間ではプロバイオティクスの摂取が一般的ですが（例：悪性黒色腫に対する免疫療法を受けた大規模コホートでは、患者の31%が摂取していました[34]）、それが有益なのか、あるいは潜在的に有害なのかは、しばしば不明確です。マイクロバイオームの代謝という点では、従来のプロバイオティクス（乳酸菌やビフィズス菌）が短鎖脂肪酸のレベルに及ぼす影響について決定的な証拠はなく[96]、免疫チェックポイント阻害薬治療の臨床転帰に対する全体的な影響についても議論が続いており、肯定的な方向[97]と否定的な方向[98]の双方で、統計的に有意ではない傾向が報告されています。しかし、3,000人以上の患者と多様なプロバイオティクス菌種を対象とした13件の研究（うち無作為化比較試験は2件のみ）に関する最近のメタ解析では、免疫チェックポイント阻害薬治療への反応において、プロバイオティクスが全生存期間（ハザード比 95%信頼区間：0.46–0.73）および客観的奏効率（オッズ比 95%信頼区間：1.27–2.40）の面で有意な利益をもたらすことが示されました[98]。 |
| 前臨床モデルにおいて、プロバイオティクスはトリプトファン由来のインドール酸を増加させる可能性が示されている[99–101]。しかし、小児糖尿病患者を対象とした研究では、ラクトバチルス属のプロバイオティクスはトリプトファン代謝物に影響を及ぼさなかった[102]一方、高齢者コホートでは、ビフィズス菌がインドール-3-プロピオン酸のレベルを上昇させた[103]。2つの無作為化比較試験において、ビフィドバクテリウム・ロンガム、ラクトバチルス・ラクティス、およびエンテロコッカス・フェシウム [65]、あるいはストレプトコッカス・サリバリウスK12 [66]を用いたプロバイオティクスの摂取が、放射線療法中の粘膜炎の軽減に関連していることが報告された。さらに、2つの無作為化比較試験により、ラクトバチルス・ラムノーサスGG（LGG）をビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス [67]またはグアーガム水溶性食物繊維[68]と併用して投与した場合、大腸がん患者における化学療法に伴う下痢の軽減に関連することが示された（表1）。マイクロバイオームへの介入に関する報告された無作為化比較試験の多くは、介入が代謝に及ぼす影響について報告していないが、代謝への影響は有効性やメカニズムに関する重要な知見をもたらす可能性がある。注目すべき例外として、次世代プロバイオティクスであるクロストリジウム・ブチリカムに関する臨床試験が挙げられ、これらは免疫療法の効果を高める可能性を示している[62,64,104]。追跡調査では、全体として血清酪酸値の有意な上昇（ベースラインとの比較）は認められなかったものの、治療によって酪酸値が上昇した患者では、上昇しなかった患者と比較して客観的奏効率（ORR）が高いことが示された[63]。総じて、腫瘍学におけるプロバイオティクスの臨床研究は、十分な統計的検出力を持つ研究が不足していることや、利用可能な製品や投与レジメンが多岐にわたるために複雑化していることが特徴である。例えば、同じプロバイオティクス種であっても、異なる菌株（異なる市販製品に含まれるもの）によって、健康への影響が大きく異なる場合がある[105]。さらに、菌種の定着[91]や、各プロバイオティクスの適切な投与量についても、不明な点が多い。 |
| 糞便微生物叢移植は、治療に良好な反応を示す患者（レスポンダー）からそうでない患者（ノンレスポンダー）へと、治療効果を支える微生物群を移植できる可能性があり、より強力であると同時に侵襲性も高い治療選択肢となり得ます。この手法は、培養不可能な微生物を含む多種多様な微生物を導入するものであり、治療効果に関与する特定の菌種やメカニズムを事前に特定しておく必要がありません。他の疾患においても、糞便微生物叢移植は短鎖脂肪酸などの有益な代謝産物を増加させることが示されています[106, 107]。糞便微生物叢移植は、悪性黒色腫（メラノーマ）に対する免疫療法の奏効率を向上させる有望な手段として注目されており[108]、胆汁酸、ヒスチジン、プロピオン酸、安息香酸代謝産物を含む血清代謝産物にも影響を及ぼします[109, 110]（表1）。また、複数のドナー由来の糞便微生物叢移植様製剤（MaaT013）において、短鎖脂肪酸および胆汁酸のレベルを上昇させることが確認されています[111]。近年の無作為化比較試験[72, 112, 113]で示されているように、治療反応性を高めるための糞便微生物叢移植の活用には明らかに有望な側面がある一方で、消化管の各部位における代謝バランスを乱すリスク[114]や、ドナーの確保、感染リスク、標準化といった大きな課題も存在します[115]。 |
| 糞便微生物移植には大きな欠点や複雑さが伴うため、原因となる微生物を単離し、それらを「生きた微生物製剤（LBP）」として標準化・大量生産可能な治療薬に製剤化する手法が注目を集めています。複数の治療薬開発ベンチャーがこうした製品を開発しており（[116]で総説）、がん領域においては、主に免疫チェックポイント阻害薬に対する奏効率の向上を目的としています。Exeliom社は現在、酪酸産生菌であるフィーカリバクテリウム・プラウスニッツィを含む生きた微生物製剤の治験を行っています[117]。また、Vedanta Biosciences社が開発した8種類の菌株からなるコンソーシアム型生きた微生物製剤は、健常者において短鎖脂肪酸および二次胆汁酸を増加させることが示されています[92]。生きた微生物製剤の単離法や選定基準は公表されないことが多いものの、現在得られているデータは、移植された細菌叢と免疫系との相互作用に焦点が当てられています。代謝活性に関するスクリーニングは二次的な位置づけにとどまっているようで、これは好機を逃していると言えるでしょう。 |
| 有益な細菌代謝産物の既知のメカニズムを活用し、その有効性を高めるために、代謝工学を応用して既知の治療用代謝産物の産生能を付与または増強することが考えられます[118]。このアプローチは、安全性が十分に確立された菌種や遺伝子操作が容易な菌種を利用しつつ、代謝産物の産生をより厳密に制御できる可能性があるという点で魅力的です。例えば、遺伝子改変を施したバチルス・サブティリス株は、マウスにおいて酪酸レベルを上昇させました[119]。代謝産物送達に酵母を用いた数少ない例として、酪酸産生能を精密に調整した遺伝子改変サッカロマイセス・セレビシエが、マウスモデルにおける大腸炎を軽減したという報告があります[120]。初期の研究ではモデル微生物が用いられてきましたが、これらは遺伝子操作が容易である反面、ヒトの腸内環境では定着・増殖しにくい可能性があります。プロバイオティクス菌種の中では、大腸菌ニッスル株が、マイクロバイオーム応用のための合成生物学および代謝工学の「シャシー（基盤となる宿主）」として確立されており[29, 121]、すでにいくつかの臨床試験も完了しています。また、プロバイオティクス乳酸菌も、腸内への分子送達において安全かつ魅力的なシャシーとなり得ますが[122]、遺伝子操作の難しさから、この分野の開発は遅々として進んでいません。有益な代謝産物の産生量を増やすために実験室進化法（laboratory evolution）を用いること[123–125]は、従来の遺伝子工学に代わる選択肢となり得ます。総じて、代謝工学はマイクロバイオームへの精密な介入を向上させる可能性を秘めていますが、同時に規制上の大きなハードルを生じさせ、患者の受容を妨げる可能性もあります。 |
| 4.規制および商業上の検討事項 |
| 4.1.規制の枠組みと監視体制 |
| プレバイオティクス、ポストバイオティクス、およびプロバイオティクスは、通常、健康食品（サプリメント）として消費者に直接販売されています。規制は国によって異なりますが[126]、一般的には医薬品の基準ではなく食品の基準が適用されます。市場に出回る製品が増加していることに加え、規制やその執行が緩やかであるため、市販サプリメントの純度には大きなばらつきが生じています。サプリメントには、表示されていない医薬品成分[127]、マイクロプラスチック[128]、あるいは病原体[129]が混入している可能性があります。同様に、プロバイオティクスに薬剤耐性遺伝子が含まれている場合もあります[130]。こうした懸念すべき状況を踏まえ、臨床医の意識向上[131]や、独立した第三者機関による検査が求められています。 |
| EUにおいて、サプリメントの臨床試験は「臨床試験情報システム（CTIS）」には一元的に登録されず、各国の所管当局および倫理委員会による承認が必要です。こうした試験から得られたデータは、当該製品に関連する「健康強調表示（ヘルスクレーム）」を裏付けるために利用できます。健康強調表示は欧州食品安全機関（EFSA）によって評価され、EUの健康強調表示登録簿（https://ec.europa.eu/food/food-feed-portal/screen/health-claims/eu-register）に掲載されます。特筆すべき点として、現時点では、プロバイオティクスや主要なポストバイオティクスに関連する承認済みの健康強調表示は、同登録簿に含まれていません。 |
| プレバイオティクス、ポストバイオティクス、およびプロバイオティクスとは対照的に、生菌製剤（LBP）は医薬品として規制されています[132, 133]。FDAは、菌株の由来や履歴の記録、遺伝学的およびin vitro（試験管内）での特性解析、品質保証に関する生菌製剤特有のガイダンスを策定しています。共生細菌は、抗菌薬耐性遺伝子を保有していない限り安全性のリスクが低いため、毒性評価のプロセスを簡素化できます。しかし、通常は医薬品グレードの製造基準（GMP：適正製造規範）が求められるため、小規模な臨床試験であっても実施には多額の費用がかかります。 |
| 4.2.知的財産と商業的状況 |
| サプリメントと医薬品では規制上の経路が異なるため、商業的な状況も異なります。EUにおけるサプリメントの場合、臨床試験によって裏付けられた新たな健康強調表示（ヘルスクレーム）については、そのデータを提供した申請者が5年間にわたり独占的に使用できます。ただし、これは他社が同じサプリメントを販売することを妨げるものではなく、5年間の期間が終了すれば、どの販売業者であっても同一の成分に対してその表示を使用できるようになります。全体として、これは知的財産保護（ひいては商業的インセンティブ）が新規医薬品に比べて著しく弱いことを意味しており、そのため、有望な前臨床試験結果や小規模な研究者主導試験が得られても、大規模な試験へと進められないことが少なくありません。さらに、医師がサプリメントを推奨することはあっても、医療提供者がその費用を日常的に負担することはありません。サプリメント市場は多くの既存ブランドが存在し競争が激しい一方で、（LBP）の開発は主にスタートアップ企業によって推進されています[116]。研究開発、GMP基準に準拠した製造、および臨床試験にかかる費用は多額であり、治療用微生物株の特許保護は、新規医薬品分子の場合ほど単純ではありません。これらの要因が相まって、生きた細菌製剤開発者にとって厳しい事業環境が生み出されています。初期の企業の多くは失敗に終わりましたが[116]、がん治療を目的とした生きた細菌製剤の臨床試験がいくつか進行中であり、まもなく結果が報告される予定です。例として、NCT06540391（フェーズ1b、Microbiotica社）、およびNCT06253611、NCT06448572、NCT06551272（いずれもExeliom社によるフェーズ2試験）が挙げられます。もし良好な結果が得られれば、がん治療を支援するために最適化されたサプリメントや生きた細菌製剤に対する関心や投資が再び高まる可能性があります。 |
| 5.結語 |
| がん治療への反応が、マイクロバイオーム由来の代謝産物によって影響を受け得ることは、今や広く認識されています。がんの種類、治療法、作用部位によって異なる文脈依存的な効果についての知見が蓄積されるにつれ（ボックス1および2）、これらを精密な介入へと応用することへの期待が高まっています。個々の菌種ではなく微生物代謝産物に注目することは魅力的です。なぜなら、代謝産物は、構成菌種は異なっていても機能的に類似したマイクロバイオームにおける「収束点」となるからです。代謝産物を増強する介入の利点の一つは、血液や糞便中の代謝産物量を測定することでその有効性をモニタリングできる点にあります。ただし、これらの測定値が、腸管と宿主との間の代謝フラックス（代謝回転の動態）を常に正確に反映しているとは限りません。例えば、短鎖脂肪酸の多くは結腸上皮で消費されるため、糞便中の短鎖脂肪酸量を測定しても、短鎖脂肪酸増強介入の成否を正確に捉えられない可能性があります[134, 135]。 |
| プレバイオティクス、プロバイオティクス、ポストバイオティクスといったサプリメントは数多く存在しますが、患者や臨床医が利用できる、科学的に有効性が裏付けられた治療法は依然としてほとんどありません。これらのサプリメントには、標準化や品質保証に関する課題に加え、多様ながん種や患者層を対象とした質の高いヒト臨床データが不足しているという問題があります。その背景には、規制環境の現状において、こうした試験を実施する商業的インセンティブが低いという事情があります。がん患者に有益な既存製品を特定するために、学術界や公的科学機関はこの分野での取り組みを強化すべきであり、規制当局や政府も、商業ベースの臨床試験をより効果的に促進するためのインセンティブのあり方を検討すべきです。 |
| 対照的に、生きた微生物製剤の開発は、臨床的に検証され規制に適合した医薬品の実現を約束するものです。ただし、がん治療を目的とした初の生きた微生物製剤が承認されるまでには、少なくとも数年を要すると見込まれます。この分野における主要な課題は、生きた微生物製剤と多様性に富んだマイクロバイオームとの間の複雑な相互作用にあります[136]。また、第一世代の生きた微生物製剤企業の多く（あるいは大半）が失敗した経験から、重要な教訓も得られています。例えば、新しい企業は精密工学や微生物コンソーシアム（微生物の複合体）の手法を取り入れています。これらは「二重の備え（ベルトとサスペンダー）」のようなアプローチで機能したり、クロスフィーディング（代謝産物の相互利用）といった相乗効果を活用したりすることが可能です。 |
| がん治療の現場において、微生物叢由来の代謝産物が臨床的に重要であることが明らかになったことで、健康維持を目的とする「サプリメント」と、疾患の治療を目的とする「治療薬」との間に従来存在した明確な境界線が曖昧になりつつあります。がん領域の微生物叢（オンコ・マイクロバイオーム）分野でスタートアップや大企業による技術革新が進む中、臨床現場への導入経路としては、治療薬、医療用食品（「特殊医療用食品」）、臨床栄養士や管理栄養士の助言を通じた利用、そして市販のサプリメントなど、多様な選択肢が考えられます。この分野での研究活動が活発化するにつれ（「未解決の課題」の項を参照）、こうした解決策が、既存のがん治療に対する反応性を高めるための費用対効果の高い手段となり、世界中の患者や医療システムに恩恵をもたらすことが期待されています。 |
| 参考文献（本文中の文献No.は原論文の文献No.と一致していますので、下記の論文名をクリックして、原論文に記載されている文献を参考にしてください） |
| この文献は、Trends in Cancer, Month 2026, Vol. xx, No. xx. Online now May 26, 2026に掲載されたGut microbial metabolites for potentiating cancer therapy.を日本語に訳したものです。タイトルをクリックして原文を読むことが出来ます。 |