Von P. C. Konturek

MMW-Fortschritte der Medizin 2021;
163 (S5): 17–20

生理学的役割

　健康な腸内細菌叢は、私たちの健康の重要な構成要素です。近年、腸内細菌叢の組成は、ストレス、遺伝学、食事、抗生物質、プロトンポンプ阻害剤、負の幼児環境または腸内感染症などの多くの要因に依存することが示されています[4]。腸内細菌叢の影響には、栄養素の競合、生物変換、ビタミンの生成、抗菌効果、腸のバリアの改善、いわゆる結合部位の競合、炎症の調節、免疫調節が含まれます[5]。 過去10年間で、腸内細菌叢とさまざまな腸外臓器との相互作用が記録されています。これらには、脳-腸軸、肝臓-腸軸、肺-腸軸、または皮膚-腸軸が含まれます。これらの軸の1つまたは複数の破壊は、腸の外の新しい病気をもたらす可能性があります[7]。 腸内細菌叢は、腸内バリアの透過性にも影響を及ぼします。健康な腸内微生物叢では、さまざまな有害物質や危険な細菌やウイルスが腸から血液に侵入することはありません[8]。

　腸内細菌叢の変調は、腸内および腸外のさまざまな疾患（例：自己免疫疾患、悪性疾患、アレルギー、代謝症候群または神経学的疾患または精神疾患）に関連しています[1]。近年、腸内微生物叢に変調をもたらすさまざまな要因が特定されています。腸内細菌叢の質と量に非常に重要な影響を与える食事に加えて[6]、これには運動、地理的局在、薬物の使用、併存疾患、そして老化も含まれます[9]。加齢とともに、いわゆる悪玉菌・善玉菌の割合の変化があります。したがって、腸内毒素症指数の増加は、認知障害、免疫不全、および代謝性疾患を引き起こします[10]。

　 腸内細菌叢は、さまざまな臓器の生理学的機能に影響を与えるさまざまな代謝物の重要な供給源でもあります。これらには、短鎖脂肪酸、ビタミン、胆汁酸、フェノール、またはメチルアミンが含まれます[11]。

　SARS-CoV-2のパンデミックは、世界中の医療に大きな課題をもたらしました。世界中で約340万人（2021年5月18日現在）がこの病気で亡くなっています[12]。集中的な研究により、この感染の伝播の特徴がわかってきました。SARS-CoV-2ウイルスは、肺だけでなく消化管でも増殖します[13]。

　 肺-腸軸は、他のウイルス感染症ですでに説明されています。腸内細菌叢の破壊は、肺の炎症の増加を伴うことが示されています。一方、肺の細菌性重感染は腸内毒素症を悪化させる可能性があります[14]。多数の研究により、COVID-19感染は、肺の外側、特に胃腸管、肝臓、膵臓でさまざまな合併症を引き起こすことが示されています[15]。長いCOVIDつまりコロナウイルス感染後も続く合併症も懸念されます。これらには、睡眠障害、倦怠感、呼吸困難、持続性の咳、心理的問題（不安障害、うつ病）、筋骨格系の合併症（筋肉痛、関節炎）、心血管系および神経系の合併症が含まれます[16]。 COVID-19に感染した患者では、8.8％から79％の胃腸症状が研究で発見されました。影響を受けた人の約30〜40％で、

　COVID感染は、便中の腸を介したコロナウイルスの長期排泄につながります[15]。

　 最近の研究によって、健康な腸内細菌叢により胃腸管へのウイルスの感染が減少することが実証されています。さらに、善玉菌は抗菌性および抗ウイルス性物質を生成します。最後に、良好な腸内細菌叢のバランス（ユービオシス）は、自然免疫系と後天性免疫系をより効果的に活性化します[19]。

　 COVID患者の腸内毒素症の役割に関する最初の研究は中国で発表されました。研究者らは、有用な共生生物、特にFaecalobacterium（F.）prausnitzii、Roseburia、Lachnospiraceaeが劇的に減少し、同時にClostridium hathewayi、Actinomyces viscosus、Bacteroidesnordiiなどの炎症性細菌が大幅に増加することを示しました[20]。同じグループの科学者は、COVID-19感染の状況では、さまざまな真菌の代表、とりわけCandida albicansだけでなく、Candida auris、Aspergillus flavus、またはAspergillus nigerも大幅に増加していることを示しました[21]。

　香港のワーキンググループによる現在の研究では、COVID-19感染症の患者の腸内細菌叢に深刻な変化が見られ、感染症が治癒した（PCR陰性）後も持続しました。COVID-19感染症の患者はRuminococcus gnavus、Ruminococcus torques、Bacteroides doreiの割合が多くなり、F. prausnitzii、Bifdobacterium、Eubacteriumが劇的な減少していました[22]。 F. prausnitziiは、健康な腸内の腸内微生物叢の約5〜15％を占め、酪酸（重要な抗炎症分子）の重要な生産菌であることが知られています。酪酸は、重要な炎症性シグナル経路である細胞内のNF-κBシグナル経路を遮断することができます[23]。

　香港ワーキンググループはまた、COVID-19感染の重症度と腸内細菌叢との関連を調査しました。微生物分析は、SARS-CoV-2誘発性腸内毒素症が炎症性サイトカインおよび炎症マーカーのレベルの上昇と関連していることを示しました。この研究は、COVID-19感染の重症経過がより高い腸内毒素症指数と関連していることを示しました。したがって、腸内毒素症は、いわゆるサイトカインストームを引き起こす可能性があります[22]。

　さまざまな研究の結果によって、SARS-CoV-2感染が脳-腸軸を含むさまざまな器官-腸内細菌-軸の調節不全につながることがわかってきました。SARS-CoV-2感染症の患者が神経学的および精神医学的症状を発症する理由を説明する可能性があります。影響を受けた人々の多くは、回復期の数ヶ月間、顕著な疲労感（倦怠感）と認知障害（「脳の霧」）を訴えます[24]。

　 COVID-19でのプロバイオティクスの使用は、現在さまざまな研究が行われています。 プロバイオティクスがバリア機能を強化するという証拠が増えています。さらに、プロバイオティクスは抗炎症作用と免疫調節作用を示します。プロバイオティクスのさまざまな抗ウイルス効果は興味深いものです。これらには、コロナウイルスとの直接相互作用、ウイルスACE受容体の遮断、いわゆる抗菌ペプチドの刺激、IgA抗体の刺激、および自然免疫系と獲得免疫系に対する多くの刺激効果が含まれます。研究はまたプロバイオティクスが炎症性サイトカインの産生と抗ウイルス抗体の刺激に抑制効果があることを示しています[26]。

　 最近発表された研究では、プロバイオティクスが上気道の感染症の症状を大幅に軽減することが実証されました。これらの影響は、45歳以上の患者または太りすぎの患者（BMI> 30 kg / m2）でさらに顕著でした[26]。これらの結果に基づいて、プロバイオティクスは、ウイルス性疾患における抗炎症反応を通じて、COVID-19感染の状況でサイトカインストームの予防に重要な役割を果たす可能性があると仮定されました（図1）[27]。ただし、対応する前向き研究はまだ保留中です。

　要約すると、腸内細菌叢の治療がCOVID-19感染の状況で腸内毒素症の悪影響を軽減できるという重要なデータが増えています。

•腸内細菌叢は健康の重要な要素です。

•腸、腸内細菌叢と肺の間には、いわゆる肺-腸軸と呼ばれる双方向の相互作用があります。

•COVID-19感染は、回復した（PCR陰性になった）後も持続する顕著な腸内毒素症を伴います。

•腸内細菌叢の組成は、SARS-CoV-2感染に対する免疫応答に影響を与える可能性があります。

•腸内毒素症は、特に高齢と併存疾患（肥満、糖尿病、メタボリックシンドローム）の状況で、いわゆるサイトカインストームを伴う重度のCOVID-19のリスクを高めます。

•プレバイオティクスとプロバイオティクスが胃腸管と肺の両方で抗ウイルス免疫応答を強化できるという証拠が増えています。

1. Konturek P et al. MMW Fortschr Med 2020; 162　(Suppl 4): 9-14

2. Ottman N et al. Front Cell Infect Microbiol 2012; 2: 104

3. Laudadio I et al. OMICS 2019; 23 (7): 327-33

4. Bhattarai Y et al. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2017; 312 (1): G52-G62

5. Stadlbauer V. Gastroenterologist 2019; 14: 196–200

6. Kolodziejczyk AA et al. Nat Rev Microbiol 2019; 17 (12): 742-53

7. Kåhrström CT et al. Nature 2016; 535 (7610): 47

8. Takiishi T et al. Tissue Barriers 2017; 5 (4): e1373208

9. Quigley EMM. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2017; 14 (5): 315-20

10. Haran JP et al. Gastroenterology 2021; 160 (2): 507-23

11. Mayneris-Perxachs J et al. FEBS J 2020; 287 (5): 856-65

12. COVID-19: Number of cases in Germany and worldwide. https://www.rki.de

13. Dhar J et al. Indian J Gastroenterol 2020; 39 (3): 220-31

14. Li-Hong He et al. Front Microbiol 2020; 11: 1388

15. Konturek PC et al. J Physiol Pharmacol 2020; 71 (2)

16. Iyengar KP et al. Adv Respir Med 2021; 89 (2): 234-236

17. Burchill E et al. Front Med (Lausanne) 2021; 8th: 652464

18. Sencio V et al. Mucosal Immunology 2021; 14: 296-304

19. Harper A et al. Front Cell Infect Microbiol 2021; 10: 596166

20. Zuo T et al. Gastroenterology 2020; 159 (3): 944-55

21. Zuo T et al. Gastroenterology 2020; 159 (4): 1302- 1310.e5

22. Yeoh YK et al. Good 2021; 70 (4): 698-706

23. Leylabadlo HE et al. Microb Pathog 2020; 149: 104344

24. Shi Y et al. Brain Behav Immun 2021; 94: 476-7

25. James PT et al. J Nutr 2021; 151 (7): 1854-78

26. Singh K et al. Nutr Res 2021; 87: 1-12

27. Vignesh R et al. Front Cell Infect Microbiol 2021; 11: 667733

28. Gasmi A et al. Clin Immunol 2021; 226: 10872