Kalina Metodieva , Iliyan Dimitrov, Anelia Bivolarska |
要約 |
| はじめに：加齢に伴う骨格筋量、筋力、機能の進行性低下であるサルコペニアは、高齢者の罹患率、虚弱性、そして生活の質の低下の大きな要因です。酸化ストレスと慢性の低レベルの炎症は、ミトコンドリア機能不全、サテライト細胞の活性低下、そしてタンパク質代謝異常を介した経路を通じて、サルコペニアの発症と進行を促進する中心的なメカニズムとして、ますます認識されつつあります。 |
| 目的：本稿の目的は、サルコペニアにおける酸化ストレスと炎症の分子的・細胞的相互作用に関する最新の研究を要約し、アロニア・メラノカルパの栄養介入としての可能性を評価することです。 |
| 方法：2000年から2024年までに出版された査読済み文献をPubMed、Scopus、Web of Scienceで検索し、叙述的レビューを実施した。キーワードには「サルコペニア」、「酸化ストレス」、「炎症」、「アロニア・メラノカルパ」、「ポリフェノール」、さらには「機能性食品」などが含まれる。対象となった文献は、骨格筋生物学およびアロニア・メラノカルパの生理活性に関するメカニズム、前臨床、または臨床的知見を提供しているものであった |
| 結果：本叙述的レビューでは、サルコペニアにおける酸化ストレスと炎症の関係を、NF-κB（訳者注：NF-κB（エヌエフ・カッパー・ビー）は、免疫応答、細胞生存、炎症など、さまざまな生命現象に関わる重要な「転写因子」です。通常は細胞質にあり、ストレスやサイトカインなどの刺激を受けると、核内に移動してDNAに結合し、特定の遺伝子の発現を促します。この経路の異常な活性化は、がん、自己免疫疾患、炎症性疾患などの原因となることがあります ）を介した炎症シグナル伝達、NRF-2依存性抗酸化防御（訳者注：Nrf2は、体内の酸化ストレスから細胞を守るための重要な転写因子です。ストレスや酸化物質に反応して活性化し、解毒酵素や抗酸化酵素の遺伝子発現を増やして、細胞を保護します）、ミオスタチンやイリシンなどのミオカイン、そして筋肉恒常性におけるマクロファージ分極に焦点を当てて検討した。アロニア・メラノカルパ（ブラックチョークベリー）は、強力な抗酸化作用と抗炎症作用を持つアントシアニンとプロアントシアニジンを豊富に含むポリフェノール豊富な果物として注目されています。前臨床、臨床、栄養学的研究によると、アロニア・メラノカルパの生理活性物質は、酸化還元バランスを調節し、炎症性サイトカインの産生を抑制し、抗酸化酵素の活性を高め、骨格筋の健康に重要な代謝および再生シグナル伝達経路を調節することが示されています。 |
| 結論：全体として、データは、アロニア・メラノカルパがサルコペニアの予防と治療のための機能性食品および栄養補助食品の候補となる可能性を示唆しています。しかし、ヒト集団における適切な摂取量、バイオアベイラビリティ、および長期的な有効性を決定するには、さらなるトランスレーショナルリサーチと臨床研究が必要です。 |
| 目次（クリックして記事にアクセスできます） |
| 1. はじめに |
| 2. 材料と方法 |
| 2.1. 文献レビューの方法論 |
| 2.1.1. データベースと検索戦略 |
| 2.1.2. 選択基準 |
| 2.1.3. 除外基準 |
| 2.1.4. フィルター |
| 2.1.5. 矛盾する結果への対応戦略 |
| 2.2. 論文作成におけるAIの活用 |
| 3. 結果 |
| 3.1. サルコペニアの概要：定義、有病率、臨床的意義 |
| 3.2. アロニア・メラノカルパ：酸化ストレスと炎症を軽減する栄養の宝庫 |
| 3.3. 筋肉全体の状態におけるイリシンとミオスタチンの役割 |
| 3.4. サルコペニア発症における酸化ストレスと炎症の役割 |
| 3.5. 炎症誘発性反応と抗炎症性反応のバランスにおけるマクロファージの役割 |
| 4. 限界 |
| 5. 結論 |
| 本文 |
| 1.はじめに |
| 老化のプロセスは、時間とともに動的かつ複雑な発達を遂げます。多くの研究によると、老化は40歳代以降に著しく加速し、最終的には終末期に至ります。本質的に、老化は生物学的、生理学的、そして社会的要素の複雑な相互作用であり、その現れ方は個人によって異なります[1]。 |
| しかし、これらすべてに共通するのは臓器機能の低下であり、これが全体的な生理学的状態を脅かします。この低下は幹細胞の再生能力の低下と密接に関連しており、組織の維持と修復が損なわれます [2]。細胞レベルでは、老化は細胞周期の永久的な停止と有糸分裂の停止を伴います [3]。不可逆的な細胞周期停止に加えて、細胞老化はクロマチン構造、遺伝子発現、細胞小器官の機能、および全体的な細胞形態の重大な変化によって特徴付けられます。老化細胞は分泌表現型を変化させ、炎症性サイトカインの分泌を含む老化関連分泌表現型に移行します [4]。この炎症性媒介は細胞外マトリックスを変化させ、幹細胞機能を損ない、細胞の分化転換を誘導し、それが周囲の細胞に老化表現型を広げる可能性があります。これらの効果が相まって、加齢の兆候である全身性の慢性低度炎症（インフラメイジングとも呼ばれる）の発生に寄与します[5]。高齢者においては、この無菌性の慢性低度全身性炎症は、多くの加齢関連疾患の共通の要因としてますます認識されつつあります[6]。 |
| サルコペニアは、骨格筋の加齢性疾患として、世界中で臨床的、社会的、そして経済的に重大な課題を提起しています。特に欧米諸国および急速に発展途上国における高齢者人口の増加は、サルコペニアの根本的メカニズムを解明し、効果的な予防・治療戦略を策定する緊急の必要性を浮き彫りにしています[7]。サルコペニアの発症機序として、酸化ストレスと炎症の分子レベルでの関連性が仮説として挙げられています。骨格筋萎縮に関与する免疫メディエーターの理解を深めることで、サルコペニアの病態生理学的帰結に関する貴重な知見が得られる可能性があります[8]。骨髄由来免疫細胞、特にマクロファージ、好中球、およびそれらの前駆細胞などの浸潤性骨髄細胞は、細胞増殖、血管新生、および免疫監視の制御において特異的な役割を果たしています。特に興味深い経路の一つとして、慢性炎症状態下におけるこれらの骨髄細胞による活性酸素種（ROS）の生成と放出が挙げられます[9]。高齢者における活性酸素産生と抗酸化防御機構のバランスの崩れは、細胞膜の脂質過酸化とタンパク質合成の変化に寄与します。これらのプロセスは相乗的に細胞増殖能の低下、機械的損傷に対する感受性の増加、炎症反応の亢進をもたらし、最終的には加齢に伴う抗酸化防御機能の低下と骨格筋の再生能力の低下につながります[10]。 |
| 高齢者の筋肉量、筋力、機能の維持において栄養が重要な役割を果たすことは、確固たるエビデンスによって裏付けられており、栄養介入はサルコペニアの予防と管理において重要な要素であると位置付けられています[11]。例えば、アロニア・メラノカルパ抽出物は、プロテインキナーゼB（AKT）経路の活性化を介して筋原性分化を促進し、筋肉量と筋力の向上をもたらします。さらに、解糖系および酸化系筋線維遺伝子の発現をアップレギュレーションし、筋肉特異的な代謝経路を制御することから、筋力低下や萎縮を軽減する栄養補助食品としての可能性が示唆されています[12]。 |
| 2. 材料と方法 |
| 2.1. 文献レビューの方法論 |
| 本稿は、酸化ストレス、慢性炎症、およびサルコペニアの相互作用を検証したメカニズム研究、前臨床研究、および臨床研究からのエビデンスを統合した叙述的レビューを提示するものであり、特にアロニア・メラノカルパの抗酸化作用および抗炎症作用に焦点を当てています。現在の文献は、研究デザイン、結果、およびモデル（細胞ベースのアッセイや動物モデルから小規模臨床試験まで）が多様であるため、システマティックレビューやスコーピングレビューではなく叙述的レビューを選択しました。この多様性により、システマティックレビューの厳格な要件を適用することが困難になりますが、スコーピングレビューでは対象範囲が広範かつ記述的になりすぎて、メカニズムに関する発見を深く探求することができません。したがって、叙述的レビュー形式を採用することで、多様な知見を集中的に統合し、さらなる研究が必要なメカニズムのテーマやトランスレーショナルギャップを特定することが可能になります。 |
| 2.1.1. データベースと検索戦略 |
| 2000年1月から2024年12月までの期間を対象に、PubMed、Scopus、Web of Scienceを用いて文献検索を実施した。検索戦略は、ブール演算子を用いて関連用語を組み合わせ、PubMedの検索クエリの例としては、「サルコペニア」OR「骨格筋萎縮症」、「酸化ストレス」OR「活性酸素種」、「炎症」OR「炎症誘発」AND「NF-κB」、「アロニア・メラノカルパ」OR「ブラックチョークベリー」OR「ポリフェノール」などが挙げられる。ScopusとWeb of Scienceにも、同等の適合文字列を適用した。 |
| 2.1.2. 選択基準 |
| 選択基準は、骨格筋生物学、酸化ストレス、炎症、またはアロニア・メラノカルパの生物活性に関連する実験的、メカニズム的、前臨床的、または臨床的知見を報告する、英語で査読された研究であった。 |
| 2.1.3. 除外基準 |
| 除外基準は、論評、会議抄録、骨格筋またはサルコペニアに関連しない出版物、およびアロニア・メラノカルパまたはその生理活性化合物を扱わない研究でした。 |
| 2.1.4. フィルター |
| 検索は、出版年（2000～2024年）、言語（英語）、および文書の種類（メタアナリシス、レビュー、訂正・再出版論文、原著研究論文、臨床試験）でフィルタリングされました。関連論文はタイトルと抄録で選別され、その後全文評価が行われ、適格基準を満たす論文はナラティブ形式で統合されました。このアプローチにより、多様な知見を統合し、さらなる研究が必要な現状のギャップを明らかにすることができました。 |
| 2.1.5. 矛盾する結果への対応戦略 |
| 慢性炎症はサルコペニアの重要なメカニズムであるため、慢性炎症が主要評価項目でなくても、酸化ストレスまたはアロニア・メラノカルパの生理活性を調査した研究は対象としました。収集された研究は、サルコペニアのメカニズムと酸化ストレスおよび炎症の役割、アロニア・メラノカルパの抗酸化作用および抗炎症作用、ミオスタチンやイリシンなどの筋特異的調節因子との潜在的な相互作用など、テーマ別に整理されました。各テーマにおいて、知見は定性的に分析され、一貫性、矛盾点、およびトランスレーショナルな意味合いを強調しながら記述的に記述されました。 |
| 2.2. 論文作成におけるAIの活用 |
| 本論文の執筆過程において、執筆者はChatGPT（OpenAI、バージョンGPT-4およびGPT-5）を活用し、本文の構成、フォーマット、構造の洗練、ブルガリア語から英語への翻訳、手作業による翻訳の検証と修正、パラフレーズ、言語および学術的表現の洗練、MDPI参照スタイルへの参考文献の再フォーマットを行いました。執筆者は原稿を注意深く読み、修正し、検証を行い、最終版に対する全責任を負います。本論文の科学情報は人工知能によって作成されたものではありません。 |
| 3. 結果 |
| 3.1. サルコペニアの概要：定義、有病率、臨床的意義 |
| サルコペニアは、骨格筋量と機能の緩やかな低下を特徴とする疾患であり、健康状態の悪化に直接関連しています[13]。タンパク質合成とタンパク質分解のバランスが崩れることで筋萎縮が進行し、呼吸、運動、移動といった重要な身体機能が徐々に損なわれます[14]。サルコペニアは生活の質（QOL）の低下に大きく寄与し、脂質異常症、免疫抑制、メタボリックシンドローム、心血管疾患などの二次的な疾患に対する感受性を高めます[15,16,17]。2019年に実施された41の研究と約35,000人の参加者を対象としたシステマティックレビューとメタアナリシスでは、男性の約11%、女性の約9%がサルコペニアに罹患していることが明らかになりました。有病率は老人ホーム入居者では男性で約51％、女性で約31％とかなり高く、入院高齢者では男性で約23％、女性で約24％に達しました[18]。 |
| サルコペニアの発症は、遺伝的素因、栄養状態、併存疾患など、複数の要因によって左右される [7]。主に加齢に伴う一次性サルコペニアに加え、糖尿病や慢性閉塞性肺疾患など様々な疾患が二次性サルコペニアの原因となることがある。サルコペニアの進行や合併症の予防には、リスク因子の早期発見と分析が極めて重要である [19]。身体活動不足、栄養失調、喫煙、過剰な睡眠時間、糖尿病、その他の併存疾患は、サルコペニアの発症リスクを高める因子として指摘されている [20,21]。等尺性筋力と筋パワーは加齢とともに著しく低下するが、年間の筋パワー低下は等尺性筋力低下を上回っている。そのため、筋パワーはサルコペニアの早期発見のためのより感度の高い指標として提案されている [22]。サルコペニアは加齢と関連することが多いですが、若年者においても二次的な原因によってサルコペニアが生じることがあります。その要因としては、メタボリックシンドローム、運動不足、栄養不良、先天性および周産期疾患、ビタミンD欠乏症、内分泌疾患、腸内細菌叢の異常、神経筋疾患、臓器不全、癌、その他の炎症性疾患などが挙げられます[23]。 |
| 分子レベルでは、加齢に伴うサルコペニアにはいくつかの重要な因子が関与していることが示唆されています。高齢者では、骨格筋におけるミトコンドリア機能と生合成の障害が、筋量とパフォーマンスの低下に大きく寄与しています[24,25]。加齢は、特に安静時および廃用性萎縮期において、骨格筋の酸化ストレスに対する感受性を高めます。このことは、これらの状況における筋力低下の中心的な要因として酸化ストレスを強調しています。慢性的な酸化ストレスは、筋萎縮を促進する疾患の発症においても重要な役割を果たしています[26]。しかしながら、ミトコンドリア機能不全と酸化ストレスの増加は、加齢に伴う骨格筋異常の中心的な原動力です。加齢筋における過剰な酸化ストレスは、興奮収縮の解離、カルシウム恒常性の破綻、アポトーシスを介した線維損失、残存線維の萎縮、サテライト細胞の機能不全、筋再生障害を引き起こし、これらはすべて筋肉量、筋力、および機能の低下につながる[27]。酸化ストレスに対抗する主要な酵素抗酸化防御には、スーパーオキシドディスムターゼ（SOD）、カタラーゼ（CAT）、グルタチオンペルオキシダーゼ（GPx）などがある。これらの酵素の活性は、運動、栄養状態、および老化プロセスなどの要因によって調節される。さらに、食事性および内因性抗酸化物質は、筋細胞の酸化還元恒常性を維持する上で重要な役割を果たし、それによって活性酸素種（ROS）誘発性細胞内損傷を軽減し、筋機能を維持する[28]。 |
| 活性酸素種（ROS）は、細胞質、細胞膜、小胞体、ミトコンドリア、ペルオキシソームなど、複数の細胞内コンパートメントで生成されるほか、NADPH（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）酸化酵素などの酵素を介しても生成される。活性酸素種の影響は、その起源と細胞内局在によって異なり、生理学的機能と病理学的機能の両方を発揮する[29]。酸化ストレスと炎症の注目すべき相互作用は、活性酸素種が核因子κB（NF-κB）依存性遺伝子の転写を制御する一方で、活性酸素種自身がNF-κBの活性を調節していることを反映している。NF-κB転写因子は、炎症反応の調整と免疫機能の維持に極めて重要な役割を果たしており、酸化ストレスと炎症の双方向の関連性を強調している[30]。 |
| 骨格筋における慢性炎症は再生能力を低下させ、筋サテライト細胞の活性化に影響を与え、線維性脂肪前駆細胞の蓄積と細胞外マトリックスの沈着を促進し、効果的な筋修復と分化を阻害する[31]。加齢筋における筋サテライト細胞の機能は、酸化ストレスの増加によって低下する。多くの原因が未解明である全身性因子の変化と相まって、筋再生能力の低下を招き、サルコペニアの進行を加速させる[32]。 |
| アロニア・メラノカルパに含まれる抗酸化物質と抗炎症分子は、酸化ストレスを制限し、高齢者の免疫反応を調節することで、これらの病態生理学的プロセスに影響を及ぼす可能性がある[33]。 |
| 加齢に伴うヒトおよび動物の骨格筋の質量分析法に基づくプロテオーム解析から、一貫した傾向が明らかになった。すなわち、加齢に伴い線維タイプが速筋（タイプII）から遅筋（タイプI）に移行するが、これは速筋線維が萎縮しやすいためと考えられる（表1）。これらの変化は、様々なミオシン重鎖および軽鎖、アクチン、トロポニン、トロポミオシンなどの収縮タンパク質の差次的発現に反映されており、これらはサルコペニア筋における線維タイプ遷移のバイオマーカーとして機能する[34]。速筋タイプII線維は特に萎縮しやすいため、アロニア・メラノカルパ由来のポリフェノールはミトコンドリア機能を高め、炎症によるこれらの線維の損傷を軽減することで保護効果を発揮する可能性がある[12]。 |
| 次の表は、3 つの主要な骨格筋線維の種類 (タイプ I、タイプ IIa、タイプ IIx/IIb) の主要な構造的および機能的特性を示しています。タイプ I 線維は遅筋線維とも呼ばれ、収縮速度が最も遅く、ミトコンドリア密度が高く、グリコーゲン含有量が低く、赤色に着色し、優れた疲労耐性を備えているため、持久力と継続的な活動に最適です。タイプ IIa 線維は中間的な表現型を示し、収縮速度は中程度で、タイプ I よりもミトコンドリア数が少なく、グリコーゲン含有量が高く、赤色で、中程度の疲労耐性を備えているため、パワー発揮と持久力のバランスが取れています。タイプ IIx/IIb は速筋線維とも呼ばれ、収縮速度が最も速く、ミトコンドリア数が最も少なく、グリコーゲン含有量が高く、白色に着色し、疲労耐性が低いため、急速で高強度の短時間運動に最適です。これらの特徴は総合的に、骨格筋線維の代謝的および機能的多様性を示しており、それが筋肉のパフォーマンスと適応に対するそれらの明確な貢献の基礎となっています。 |
| 表 1.骨格筋線維の種類の特徴 |
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| 3.2. アロニア・メラノカルパ：酸化ストレスと炎症を軽減する栄養の宝庫 |
| 食品は、健康維持をサポートし、疾患リスクを低減することを目的として、安全かつ効果的な濃度で生理活性化合物または有益な微生物を含むように特別に設計されています。これらの製剤には、栄機能性栄養素、食物繊維、フィトケミカル、またはプロバイオティクスが配合されていることが多く、基本的な栄養を超えた生理学的効果をもたらします[35]。果物や野菜は、幅広いビタミンやミネラルを含む食事に必須の微量栄養素を提供し、抗酸化作用、エストロゲン作用、抗炎症作用、その他の保護的な生物学的効果を発揮するフィトケミカルの豊富な供給源となります[36]。 |
| アロニア・メラノカルパは、一般的にブラックチョークベリーとして知られていますが、その高い栄養価と強力な抗酸化作用、特に豊富なポリフェノール含有量から、その有用性がますます認識され始めています[37]。北米東部原産のこの落葉低木は、アブナキ族やポタワトミ族などの先住民によって、風邪の治療を含む治療目的で伝統的に利用されてきました。近年、アロニア・メラノカルパは東ヨーロッパ諸国やロシアで人気が高まっており、ジュース、ジャム、お茶、ワイン、天然着色料など、様々な食品の原料として栽培されています[38]。 |
| アロニア抽出物は老化防止特性を持つことが実証されており、その作用機序にはホルミシス、抗酸化防御の活性化、抗炎症活性などがあると考えられています[39]。 |
| ブラックチョークベリーの化学組成は、特にその健康効果に寄与する生理活性化合物に関して、広範囲に研究されてきました。植物化学プロファイリングにより、アロニア・メラノカルパはプロシアニジン、アントシアニン、フェノール酸、およびそれらの誘導体を含むフェノール化合物の豊富な供給源であることが実証されています[40]。最も重要な栄養成分としては、ポリフェノール、炭水化物、必須ミネラル、ビタミンがあり、これらはすべて、その生理学的および健康増進効果に寄与していることが実証されています。in vitroおよびin vivo研究の増加により、これらの化合物には抗酸化作用[41]、抗炎症作用[42]、心臓保護作用[43]、抗ウイルス作用[44]、抗癌作用[45]、抗血小板作用[46]、抗糖尿病作用[47]など、幅広い生物学的活性が確認されています。 |
| アロニアに含まれるポリフェノールは、フラボノイドとフェノール酸の2つの主要なカテゴリーに大別されます。フラボノイドは、遊離アグリコンまたはO-およびC-グリコシドを含むグリコシド抱合体として植物中に存在します[48]。アロニアに含まれる主要なフラボノイドのサブグループには、アントシアニン、フラボノイド、フラバノールが含まれ、フェノール酸プロファイルはクロロゲン酸とその異性体が主流です。これらのうち、プロアントシアニジンは、この果物の抗酸化能力に主に貢献していることが確認されています。主要なアントシアニンはシアニジン誘導体、特にシアニジン-3-O-アラビノシドとシアニジン-3-O-ガラクトシドであり、シアニジン-3-O-ガラクトシドは、抗酸化作用とラジカル消去活性の向上に関連する重要なフェノール化合物として認識されています[49]。 |
| フラボノイドは、環境ストレスや生理的ストレス条件下で生成される活性酸素種を中和することで保護効果を発揮します。また、ペルオキシダーゼ、リポキシゲナーゼ、キサンチンオキシダーゼなどの主要な活性酸素種生成酵素の活性を調節します[48]。このように、ポリフェノールを豊富に含む食事は、酸化還元恒常性、酵素活性、細胞増殖、細胞内シグナル伝達機構など、さまざまな生理学的経路を調節することで慢性疾患リスクを軽減することが示されています。実証されている生理活性にもかかわらず、ポリフェノールは一般に経口バイオアベイラビリティが低いです。これは主に、腸管上皮細胞、肝細胞、および腸内微生物代謝で起こる第I相および第II相代謝反応による広範な生体内変換によるものです[50]。例えば、アロニアに含まれる主要なアントシアニンとプロアントシアニジンのバイオアベイラビリティは、摂取量の6%未満と推定されています[51]。アロニア由来のポリフェノールは、バイオアベイラビリティが限られているにもかかわらず、高い生理活性を有しており、「低バイオアベイラビリティ／高バイオ活性パラドックス」と呼ばれる現象が見られます[52]。このパラドックスは完全には解明されていませんが、いくつかの研究では、アロニア由来のポリフェノールは用量依存的に生物学的効果を発揮し、低用量の方が高用量よりも好ましい結果が得られることが報告されています[53]。 |
| ブラックチョークベリーのアントシアニンは、酸化ストレスと炎症経路を調整する能力があるため、抗がん剤としての可能性について積極的に研究されています[52]。例えば、アロニア濃縮物は、NF-κB経路の活性化からRaw 264.7マクロファージ細胞を保護すると同時に、ヒト末梢単球からの腫瘍壊死因子アルファ（TNF-α）、インターロイキン6（IL-6）、インターロイキン8（IL-8）などの主要な炎症誘発性分子の放出を抑制することが示されています。亜セレン酸ナトリウムと組み合わせると、プロスタグランジンE2（PGE-2）産生、サイトカイン分泌、およびNF-κBシグナル伝達を阻害する相乗効果を示します[54]。さらに、アロニア抽出物はマクロファージにおける活性酸素種形成を抑制し、NF-κBシグナル伝達を減少させ、それに続くiNOS媒介性一酸化窒素（NO）合成を阻害することが示されています[55]。 |
| 補完的な研究結果から、ブラックチョークベリーポリフェノール（BCP）が一酸化窒素（NO）産生を有意に抑制し、単球走化性タンパク質1（MCP-1）、インターロイキン1β（IL-1β）、TNF-α、IL-6などの炎症誘発性メディエーターの発現を低下させることがより詳細に明らかになりました。この抗炎症作用は、グルタチオンペルオキシダーゼ、カタラーゼ、マロンジアルデヒド（MDA）などの酸化ストレスバイオマーカーの用量依存的な調節と並行しており、最終的には動物モデルにおいて耐糖能の改善、全身性炎症の軽減、高脂肪食誘発性肥満の緩和に寄与することが示唆されています[56]。 |
| アロニア・メラノカルパの多糖類画分（AMP）は、豊富なポリフェノール含有量に加え、多糖類画分活性化プロテインキナーゼ（AMPK）/サーチュイン1（SIRT1）/NF-κBや核因子赤血球2関連因子2（Nrf-2）/ヘムオキシゲナーゼ1（HO-1）といった重要なシグナル伝達経路を調節することで、顕著な神経保護効果を示しており、加齢に伴う脳の炎症や酸化ストレスの軽減に寄与しています。さらに、多糖類画分はホスホイノシチド3キナーゼ（PI3K）/哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（mTOR/プロテインキナーゼB）経路を活性化し、アポトーシス関連タンパク質ファミリーを制御することから、加齢に伴う神経機能低下の予防に有望な役割が示唆されています[57]。これらの研究結果を補完する最近の研究では、アロニアの補給がC反応性タンパク質（CRP）、TNF-α、IL-6のレベルを著しく低下させ、抗炎症性サイトカインであるインターロイキン10（IL-10）を上昇させることで、全身性炎症バイオマーカーにもプラスの影響を与えることが示されています。これは、スーパーオキシドディスムターゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、カタラーゼなどの酵素の活性増加によって示されるように、強化された抗酸化防御機構を伴い（図1）、酸化ストレスと炎症を軽減する可能性をさらに裏付けています[33]。総合すると、これらの研究結果は、特に酸化ストレスと炎症の調節において多面的な健康効果を持つ機能性食品としてのアロニアの大きな可能性を強調しており、加齢に伴う慢性炎症性疾患への治療応用を裏付けています[58]。 |
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図1. ブラックチョークベリー（アロニア・メラノカルパ）の生物学的効果に関する提案メカニズム。 この果実はフェノール化合物、ビタミン、必須ミネラルが豊富で、恒常性、酵素活性、細胞内シグナル伝達の調節に寄与する。これらの作用には、AKTの活性化と、SOD、GPx、CATなどの主要な抗酸化酵素の調節が関与する。その結果、TNF-α、IL-1β、IL-6、CRPなどの炎症誘発性メディエーターが減少し、Nrf-2/HO-1シグナル伝達経路が活性化される。これらの分子効果は総合的に、降圧、抗炎症、抗動脈硬化、抗酸化、抗癌、抗ウイルス、抗糖尿病などの幅広い生理学的効果につながる。 略語：AKT：プロテインキナーゼB、CAT：カタラーゼ、CRP：C反応性タンパク質、GPx：グルタチオンペルオキシダーゼ。 HO-1、ヘムオキシゲナーゼ1、IL-1β、インターロイキン1β、IL-6、インターロイキン6、Nrf-2、核因子赤血球2関連因子2、SOD、スーパーオキシドジスムターゼ、TNF-α、腫瘍壊死因子α。 |
| 3.3. 筋肉全体の状態におけるイリシンとミオスタチンの役割 |
| 近年、筋収縮がミオカインと呼ばれるペプチドやタンパク質の放出を誘発し、骨格筋組織に分泌特性を付与することがますます認識されるようになってきている。ミオカインは、オートクリン、パラクリン、あるいは内分泌作用を持つ重要な生物学的メディエーターとして機能し、代謝、血管新生、炎症といった重要なプロセスに全身レベルで影響を及ぼす[59]。 |
| よく研究されているミオカインの一つに、筋細胞における活性酸素種産生を刺激する酸化促進物質であるミオスタチン（MSTN）（訳者注：ミオスタチンは、筋肉の成長を抑制するタンパク質で、筋細胞から分泌されます。このタンパク質が欠損したり、その働きが阻害されたりすると、筋肉量が有意に増加します）がある。ミオスタチンは成長分化因子8（GDF-8）としても知られ、形質転換成長因子ベータ（TGF-β）スーパーファミリーの一員であり、タンパク質分解を誘導することで筋萎縮に寄与する[60]。NF-κBとNADPHオキシダーゼを介したTNF-αシグナル伝達の活性化を介して、骨格筋細胞に酸化ストレスを引き起こす。TNF-αレベルの上昇は、ミオスタチンの発現を増強し、細胞内タンパク質分解経路、特にユビキチン-プロテアソーム系を活性化することで筋萎縮を悪化させるフィードバックループを形成する。したがって、ミオスタチン誘導性の活性酸素種産生を阻害することは、サルコペニアに特徴的な筋肉喪失を最小限に抑えるための有望な戦略となる[61]。 |
| もう一つの興味深いミオカインは、フィブロネクチンIII型ドメイン含有タンパク質5（FNDC5）の切断型であるイリシン（訳者注：イリシンは、運動によって骨格筋から分泌されるホルモンで、白色脂肪細胞をエネルギー消費の高い褐色脂肪細胞に似た状態に変化させる作用があります）です。これは運動中に産生され、様々な健康効果を持つことが示されています（図2）。イリシンとその前駆体であるフィブロネクチンIII型ドメイン含有タンパク質5は、筋肉内のタンパク質合成が減少するとダウンレギュレーションされます[62]。マウスを用いた表現型研究では、加齢に伴うフィブロネクチンIII型ドメイン含有タンパク質5/イリシン欠損は、握力の低下や筋肉量の減少など、筋萎縮の悪化につながることが示されています。逆に、高齢マウスまたは老化マウスに組み換えイリシンを腹腔内投与すると、サルコペニア症状が改善し、加齢に伴う脂肪組織の肥大が抑制されます[63]。イリシンは、グルコース代謝、炎症、免疫応答を調節することでも知られており、顕著な抗炎症作用と抗アポトーシス作用を示します。また、リポ多糖（LPS）誘発性肝障害と炎症性サイトカイン産生を抑制します。試験管内実験では、リポ多糖処理した動物モデルのRaw 264.7マクロファージ様細胞（アベルソンマウス白血病ウイルスによって誘発されたマウス腫瘍由来の細胞株）は、NLRP3（訳者注：NLRP3（NOD様受容体ファミリーピリンドメイン含有タンパク質3）は、感染や細胞ストレスの兆候を検出する細胞質内の免疫センサーです）（NOD、LRR、およびピリンドメイン含有タンパク質3）インフラマソーム活性の上昇、炎症、および活性酸素種およびNF-κBを介したアポトーシスの増加を示し、これらの効果はイリシン処理によって回復可能である[64]。興味深いことに、アロニア・メラノカルパの抽出物は、筋形成に直接関連するプロテインキナーゼBシグナル伝達経路を活性化する能力を示し、イリシンなどのミオカインの効果を増強すると同時に、ミオスタチンの悪影響を軽減する可能性がある[12]。 |
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図2. FNDC-5の切断と、それに続くイリシンを介した筋細胞への影響のメカニズム。 膜貫通タンパク質であるFNDC-5は、タンパク質分解によって切断され、ミオカインであるイリシンを放出する。イリシンはその後、筋細胞に作用してミトコンドリア新生（ミトゲンシス）を促進し、タンパク質合成を増強することで、筋機能の改善と代謝調節に寄与する。筋成長を抑制するミオスタチンは、この経路を阻害することで、イリシンの同化作用を打ち消す。この模式図は、骨格筋生理学におけるFNDC-5由来のイリシンシグナル伝達とミオスタチンを介した阻害の相互作用を示している。 略語：FNDC-5、フィブロネクチンIII型ドメイン含有タンパク質5。 |
| 3.4. サルコペニア発症における酸化ストレスと炎症の役割 |
| 酸化ストレスは、一般的に細胞老化の根本的な原因である。再生プロセスの継続的な進行は、適切な組織恒常性と機能的完全性を維持するために不可欠である[65]。 |
| 生体は酸化ストレスに絶えずさらされており、デオキシリボ核酸（DNA）の酸化修飾が誘発されます。そのような修飾の一つが8-ヒドロキシ-2'-デオキシグアノシン（8-OHdG）であり、これは酸化ストレスとDNA損傷の確立されたバイオマーカーであり、生理液と細胞の両方で検出可能です[66]。酸化ストレスのもう一つの兆候は、細胞内における多価不飽和脂肪酸の過酸化反応の結果であるマロンジアルデヒドです。フリーラジカル産生の増加は、マロンジアルデヒドレベルの上昇をもたらします[67]。 |
| サルコペニアなどの加齢に伴う疾患は、細胞における酸化ストレスの増加と直接関連している[68]。加齢に伴い、筋線維および筋サテライト細胞における基礎活性酸素種レベルが上昇し、DNA、タンパク質、脂質の酸化を引き起こし、筋原性タンパク質代謝を阻害し、骨格筋細胞の分化を阻害する。具体的には、過酸化水素（H2O2）などの活性酸素種の上昇は、mTOR、プロテインキナーゼB、その他の下流シグナル伝達分子のリン酸化を抑制し、タンパク質合成阻害による筋萎縮やサルコペニアを引き起こす可能性がある[69]。このように、サルコペニアを含む老年疾患の病因は、抗酸化防御と活性酸素種産生の不均衡に起因し、抗酸化能の低下と活性酸素種産生の増加または不変に起因する[70]。 |
| 活性酸素種産生に対する細胞応答は、さらなる酸化損傷を防ぎ、細胞の生存を維持するために重要です。活性酸素種レベルは NF-κB 依存性遺伝子と直接関連しており、NF-κB 活性は 活性酸素種によって変調されます。活性酸素種は NF-κB シグナル伝達を介して、IL-1β、TNF-α、インターロイキン 4 (IL-4)、インターロイキン 12 (IL-12)、IL-6 などの炎症誘発性メディエーターの発現を誘導します。NF-κB タンパク質は、炎症と免疫において中心的な役割を果たす転写因子であり、酸化ストレスと炎症の相互作用を浮き彫りにしています [71,72]。好気性細胞は、スーパーオキシドディスムターゼ、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ という 3 つの重要な抗酸化酵素をさまざまなレベルで発現しています。これらの酵素は、阻害されると細胞周期停止と細胞死につながるため、細胞の生存に不可欠です [73]。細胞はまた、保護機構に関与する転写因子も持っています。酸化ストレスは、活性酸素種の産生と防御システムによる除去の不均衡として定義され、慢性炎症を引き起こす可能性がある[74]。そのような転写因子の一つがNrf-2であり、ヘムオキシゲナーゼ1やスーパーオキシドディスムターゼなどの抗酸化遺伝子の発現を誘導することで、酸化ストレスや炎症に対する細胞防御をサポートする。Nrf-2の欠損は酸化ストレスの増加と相関し、NF-κBの活性を促進し、炎症誘発性メディエーターの産生増加につながる[75]。基底状態では、Nrf2はKeap1（Kelch様ECH関連タンパク質1）との会合を通じて細胞質内に隔離されており、Keap1はユビキチンを介した分解を促進する。しかし、活性酸素や求電子剤に曝露されると、Nrf2はKeap1から解離して安定化し、核に移行して抗酸化遺伝子や細胞保護遺伝子の転写を活性化する[76]。注目すべきことに、Nrf-2の発現は加齢とともに低下し、抗酸化防御の調節不全と細胞の酸化ストレスの増加につながる[77]。 |
| ポリフェノールをベースとした治療法は、炎症を予防するだけでなく、フリーラジカルの形成も阻害することが示唆されています。さらに、Nrf-2、多糖類画分活性化プロテインキナーゼ（AMPK）、スーパーオキシドディスムターゼ、カタラーゼ、ヘムオキシゲナーゼ1、サーチュイン1いったミトコンドリア生合成に関わる重要なタンパク質など、複数の保護遺伝子を活性化します[78]。 |
| アロニア・メラノカルパに含まれるポリフェノールは、Nrf-2依存性抗酸化防御を活性化し、NF-κBを介した炎症を抑制することが示されており、これらはサルコペニアの発症における2つの重要なメカニズムである[51,79]。 |
| 3.5. 炎症誘発性反応と抗炎症性反応のバランスにおけるマクロファージの役割 |
| マクロファージは、分化した単核食細胞からなる、極めて多様で多機能な細胞群です。免疫応答の開始から炎症過程の発達と制御、そして組織の完全な修復に至るまで、免疫応答のあらゆる段階に関与しています。また、マクロファージは組織の発達、リモデリング、そして組織の恒常性の維持にも関与しています[80]。古典的活性化マクロファージ（M1マクロファージ）は炎症誘発性の表現型を示し、IL-1β、IL-6、TNF-αなどのサイトカインを分泌します。 M1マクロファージは、分化クラスター80（CD80）、分化クラスター86（CD86）、主要組織適合性複合体分子（MHCクラスII）などの表面マーカーの発現レベルが高いことが特徴であり、エネルギー需要を満たすために主に嫌気性解糖に依存しながら、大量の活性酸素種を産生します[81]。選択的活性化（非古典的）マクロファージ、またはM2マクロファージは、組織の修復と組織恒常性の回復に関連しています。IL-10やTGF-βなどの抗炎症分子や、組織治癒をサポートする細胞外マトリックスタンパク質を分泌します。M2マクロファージは、分化クラスター163（CD163）や分化クラスター206（CD206）など、多数の表面マーカーも発現しています。しかし、活性酸素種産生レベルは低く、エネルギー需要を満たすために主にβ酸化と酸化的リン酸化に依存しています[82]。 |
| 2つのマクロファージ表現型、M1とM2の比率は、炎症反応の過程で変動し、微小環境因子に依存します[83]。M1マクロファージとM2マクロファージのバランスの変化は潜在的に有害であると考えられており、M1マクロファージの長期活性化とM2マクロファージの機能低下は、慢性炎症を誘発し、持続させる可能性があります[84]。 |
| 高齢者の筋骨格系における治癒過程は遅延することが観察されており、これは炎症制御の異常と密接に関連している[85]。加齢に伴う炎症誘発性微小環境の維持は、適応的代償機構の活性化につながり、ひいては組織の回復を遅延させる[86]。 |
| 実験モデルのデータは、アロニア・メラノカルパに含まれる生物学的に活性な化合物がM1マクロファージとM2マクロファージのバランスを維持し、骨格筋の再生を促進する可能性があることを示唆している[87]。 |
| 4. 限界 |
| アロニア・メラノカルパはサルコペニアにおいて抗酸化作用と抗炎症作用を示す有望な知見が得られていますが、いくつかの重要な限界も認識する必要があります。第一に、現在の研究の大部分はin vitroおよび動物モデルに基づいており、必ずしもヒトの生理機能に完全には当てはまらない可能性があります。既存の臨床試験は数が少なく、サンプル数も少なく、介入期間も短く、対象集団も多岐にわたるため、知見の一般化には限界があります。さらに、複数の研究では様々なアロニア由来製品（ジュース、エキス、粉末）が使用されているため、投与量や製剤の標準化が困難です。もう一つの大きな問題は、ポリフェノールの経口バイオアベイラビリティが低いことです。これは、骨格筋において生物学的効果を発揮するために必要な有効用量について疑問を投げかけます。 |
| 5. 結論 |
| サルコペニアは、酸化ストレスと慢性炎症が中心的な役割を果たす、複雑かつ多因子性の病態です。これらのプロセスは、ミトコンドリア機能不全を促進し、同化シグナル伝達を阻害し、筋再生能力を制限し、最終的には機能能力の低下につながります。したがって、これらの経路を標的とした栄養戦略は大きな関心を集めています。 |
| アロニア・メラノカルパは、ポリフェノールを豊富に含む食品の一つであり、抗酸化防御を活性化し、炎症誘発性シグナルを抑制し、プロテインキナーゼBおよびmTOR経路を介して筋肉代謝を促進する能力を裏付ける説得力のある前臨床的エビデンスを有しています。これらのメカニズムは、アロニアが脆弱なタイプII線維を保護し、加齢に伴う筋萎縮を軽減する上で、おそらく重要な役割を果たすことを示唆しています。 |
| しかしながら、これまでの臨床データは限られており、短期間で、サンプル数も少なく、製剤も多様であるため、不均一です。ポリフェノールは吸収率が低いため、効果的な治療法への応用が困難です。興味深い分子生物学的および前臨床的知見が高齢者の筋肉量、筋力、および機能の大幅な向上につながるかどうかを評価するには、標準化されたアロニア製剤を用いた、適切に管理された長期臨床試験が必要です。 |
| 総じて、アロニア・メラノカルパは、加齢に伴う筋肉の健康維持に役立つ可能性のある、安全で入手しやすい栄養成分として有望ではあるものの、その可能性はまだ初期段階にあります。栄養補助食品としての可能性については、より充実した臨床データが得られるまでは、推測の域を出ず、探索的な研究段階と捉えるべきです。 |
| 参考文献（本文中の文献No.は原論文の文献No.と一致していますので、下記の論文名をクリックして、原論文に記載されている文献を参考にしてください） |
| この文献は、Nutrients. 2025 Oct 23;17(21):3333.に掲載されたCombating Sarcopenia Through Nutrition: Anti-Inflammatory and Antioxidant Properties of Aronia melanocarpa.を日本語に訳したものです。タイトルをクリックして原文を読むことが出来ます。 |